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Risposta del sistema immunitario all’infiammazione di basso grado: relazione con le funzioni metaboliche

by luciano

(Immunology of chronic low-grade inflammation: relationship with metabolic function)
L’infiammazione fa parte della risposta immunitaria innata dell’organismo ed è un processo essenziale che non solo difende da batteri e patogeni nocivi, ma svolge anche un ruolo chiave nel mantenimento e nella riparazione dei tessuti. In condizioni patologiche, si verifica un’interazione bilaterale tra la regolazione immunitaria e il metabolismo aberrante, con conseguente infiammazione persistente in assenza di infezione. Questo fenomeno è definito infiammazione metabolica sterile (metainfiammazione) e si verifica se lo stimolo iniziale non viene rimosso o se il processo di risoluzione viene interrotto.

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Questa infiammazione metabolica cronica di basso grado non deve essere trascurata poiché è significativamente associata alla mortalità per tutte le cause nella popolazione generale (Fest et al. 2019), ha un impatto negativo sulla sensibilità all’insulina (Blaszczak et al. 2020) e aumenta il rischio di sviluppo del cancro (Li et al. 2023).
Immunology of chronic low-grade inflammation: relationship with metabolic function. Mari van de Vyver. Division of Clinical Pharmacology, Department of Medicine, Faculty of Medicine and Health Sciences, Stellenbosch University, Cape Town, South Africa. Journal of Endocrinology (2023) 257, e220271

Note:
1 – Funzione metabolica:
La funzione metabolica si riferisce ai processi chimici continui all’interno delle cellule e degli organismi che convertono il cibo in energia utilizzabile, costruiscono e riparano i tessuti e sostengono la vita. Ciò include processi vitali come la respirazione, la circolazione sanguigna e il mantenimento cellulare, anche a riposo. Le due principali categorie di reazioni metaboliche sono l’anabolismo, che costruisce molecole più grandi e consuma energia, e il catabolismo, che scompone molecole più grandi per rilasciare energia, come la digestione del cibo.

2 – L’immunologia dell’infiammazione descrive la risposta del sistema immunitario ai danni tissutali o alle infezioni, un meccanismo di difesa innato e non specifico che serve a eliminare gli agenti nocivi e a promuovere la riparazione. La flogosi, o infiammazione, coinvolge cellule e molecole immunitarie che richiamano più sangue nel sito danneggiato, causando arrossamento, calore, gonfiore e dolore. Sebbene sia un processo protettivo, un’infiammazione eccessiva o cronica può diventare dannosa e contribuire a malattie autoimmuni o altre patologie.

Ricerca recente e approfondita sull’influenza del microbiota intestinale, della dieta e dell’esercizio fisico sulla permeabilità intestinale. II parte

by luciano

Link I ParteRicerca recente e approfondita sull’influenza del microbiota intestinale, della dieta e dell’esercizio fisico sulla permeabilità intestinale. I parte

6 Esercizi come regolatore dell’integrità della barriera intestinale

Gli esercizi fisici moderati regolari sono una delle raccomandazioni più comuni per la prevenzione di varie patologie, tra cui l’interruzione dell’integrità della barriera intestinale. Ciò potrebbe essere dovuto all’influenza del microbiota intestinale. In particolare, è stato scoperto che gli esercizi aumentano la diversità batterica intestinale (Hintikka et al., 2023). Tuttavia, gli effetti degli esercizi fisici dipendono dalla loro intensità. Ad esempio, gli atleti di resistenza hanno un’alta incidenza di disturbi gastrointestinali e l’intestino “che perde” è uno dei disturbi più comuni (Ribeiro et al., 2021). È caratterizzato dalla disfunzione della barriera epiteliale intestinale e dalla sua eccessiva permeabilità. Ciò si traduce nella penetrazione di microrganismi dannosi, tossine o particelle alimentari non digerite nel flusso sanguigno e ha un effetto negativo sulla salute dell’intero organismo (Aleman et al., 2023).

L’effetto dell’esercizio sulla permeabilità intestinale dipende dalla sua durata e intensità. Ad esempio, le persone che si esercitano frequentemente e intensamente hanno gli stessi tassi di mortalità delle persone che conducono uno stile di vita sedentario (Van Houten et al., 2015). Un attacco di 60 minuti di corsa intensiva sul tapis roulant ha aumentato la permeabilità dell’intestino tenue nei corridori, mentre la corsa a bassa intensità non ha avuto tale effetto (Pals et al., 1997). Utilizzando il modello di superallenamento con topi maschi C57BL/6, è stato stabilito che l’esercizio esaustivo ha esacerbato l’infiammazione intestinale, interrotto l’integrità e migliorato la permeabilità della parete intestinale (Hou et al., 2020). L’esercizio fisico sostenuto nei cani da slitta da corsa ha aumentato la permeabilità intestinale e la frequenza delle erosioni o ulcerazioni gastriche (Davis et al., 2005). L’intervallo ad alta intensità ha aumentato la permeabilità della parete intestinale e il rilascio di proteine leganti gli acidi grassi intestinali (I-FABP) nei corridori maschi (Pugh et al., 2017). I-FABP è una proteina citoplasmatica espressa esclusivamente negli enterociti dell’intestino tenue e la sua aumentata concentrazione nel sangue viene utilizzata come marcatore del danno alle cellule epiteliali intestinali (Sikora et al., 2019).

L’esercizio fisico di intensità bassa/moderata può spesso avere effetti positivi e può essere considerato come un metodo di intervento non farmacologico nella malattia infiammatoria intestinale (Ordille e Phadtare, 2023). Ad esempio, i topi che nuotavano per 30 minuti prima di indurre la disfunzione della barriera intestinale avevano meno disfunzione intestinale rispetto ai topi che non avevano nuotato prima. Ciò potrebbe accadere a causa di un rafforzamento della funzione antimicrobica dell’intestino a seguito dell’aumento dell’espressione di peptidi antimicrobici (Luo et al., 2014). I topi obesi che sono stati addestrati su un tapis roulant motorizzato per 45 minuti al giorno 5 giorni alla settimana per 12 settimane avevano livelli di espressione più elevati di ZO-1 colonico e occludina. L’esercizio moderato ha efficacemente impedito lo sviluppo della disbatteriosi causata dall’HFD, così come la patologia intestinale (Wang et al., 2022). La disbatteriosi e la compromissione dell’integrità della barriera intestinale indotta dall’HFD nei topi di tipo selvaggio è stata prevenuta dall’esercizio. L’esercizio su un tapis roulant per roditori motorizzato per 5 giorni alla settimana per un totale di 15 settimane ha invertito significativamente i cambiamenti patologici. L’ablazione della proteina Sestrin 2 ha attenuato gli effetti protettivi dell’esercizio, suggerendo il suo coinvolgimento nella regolazione della permeabilità intestinale (Yu et al., 2022). Pertanto, si può concludere che gli esercizi ad alta intensità hanno spesso un effetto negativo sull’integrità dell’intestino, mentre l’esercizio regolare a bassa e moderata intensità può avere effetti positivi. Si può ipotizzare che un danno moderato alla parete intestinale sia un fattore ormetico che può essere utilizzato per addestrare gli organismi a far fronte a gravi sfide dannose. Questo può essere usato per aumentare il potenziale adattivo degli organismi per prevenire effetti dannosi di qualsiasi stress di natura fisica e chimica sull’integrità della parete intestinale.

6.1 Stress da calore indotto dall’esercizio

È noto che lo sforzo fisico causa stress da calore e disfunzione associata dell’integrità intestinale. Una revisione sistematica che esamina la relazione tra un aumento indotto dall’esercizio della temperatura corporea centrale e la permeabilità intestinale ha dimostrato che l’entità dell’ipertermia indotta dall’esercizio è correlata all’aumento della permeabilità intestinale (Pires et al., 2017). Un aumento della temperatura corporea è un segnale per attivare l’espressione delle proteine dello shock termico (HSP) che funzionano costitutivamente come chaperoni molecolari mantenendo la struttura nativa delle proteine. La loro espressione è innescata principalmente da segnali di shock termico. Durante l’esercizio, il livello di HSP70 e HSP90 aumenta (Krüger et al., 2019). L’espressione di HSP è regolata a livello di fattori di shock termico (HSF) come HSF1 che è espresso in tutti i tessuti dei mammiferi. Normalmente risiede nel citoplasma come monomero. In risposta a condizioni di stress, si trimerizza, si trasloca nel nucleo, si lega all’elemento shock termico dei geni bersaglio e attiva la trascrizione degli HSP, tra cui HSP70/90 (Noble e Shen, 2012).

In questo modo, gli esercizi causano uno squilibrio omeostatico, mentre l’allenamento regolare è adattivo e diminuisce il grado di questo squilibrio. Potenzialmente, un livello di stato stazionario adattivo più elevato di HSP dovuto all’allenamento regolare potrebbe spiegare il loro effetto positivo sull’integrità intestinale. A quel tempo, durante lo sforzo fisico acuto, gli HSP probabilmente non possono far fronte a quel livello di squilibrio omeostatico causato dallo stress da calore indotto dall’esercizio.

6.2 Ipossia indotta dall’esercizio fisico

È risaputo che l’esercizio fisico provoca una ridistribuzione del flusso sanguigno tra i tessuti. Ciò porta allo sviluppo dell’ipossia (diminuzione dei livelli di ossigeno) nelle cellule epiteliali intestinali e all’attivazione del fattore alfa inducibile dall’ipossia (HIF-1α) (Wu et al., 2020). La figura 3 mostra schematicamente l’influenza dell’ipossia indotta dall’esercizio sulla permeabilità intestinale. Nella normossia (livelli normali di ossigeno), la prolil idrossilasi idrossila HIF-1α a due residui di prolina (Pro 402 e Pro 564). Ciò si traduce in ubiquitinazione seguita da una successiva degradazione proteasomiale di HIF-1α (Lee et al., 2004).

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7 Conclusione e prospettive

La parete intestinale è una sorta di punto di controllo tra gli ambienti esterni e interni degli organismi. La parete è composta da tre strati: mucoso, epiteliale e lamina propria. Lo strato mucoso è abitato da microrganismi, molti dei quali coesistono reciprocamente beneficamente all’interno del corpo umano. Questi microrganismi modulano molti se non la maggior parte dei processi viventi: dallo sviluppo del sistema immunitario e nervoso nelle prime fasi della vita all’induzione dell’infiammazione cronica che causa neurodegenerazione nell’invecchiamento. Nonostante il fatto che questi microrganismi abbiano coesistito con gli esseri umani per molti anni, in determinate condizioni il sistema immunitario enterale della lamina propria può percepirli come estranei e innescare una risposta pro-infiammatoria.

Normalmente, la mucosa intestinale è semipermeabile. Consente l’assorbimento selettivo dei nutrienti nel flusso sanguigno, ma impedisce l’ingresso di microrganismi potenzialmente dannosi e dei loro prodotti di scarto dal contatto con il sistema immunitario enterale. Uno squilibrio del microbiota intestinale, chiamato disbiosi, può causare un disturbo dell’integrità intestinale e aumentare la permeabilità intestinale. Al contrario, una composizione sana del microbiota intestinale può contribuire all’integrità della barriera intestinale a causa dell’aumento dell’espressione e dell’induzione dell’assemblaggio delle proteine TJ, dell’attivazione della sintesi del muco e dell’azione antiossidante.

L’interruzione della funzione di barriera intestinale può innescare lo sviluppo di un’infiammazione locale e persino sistemica.

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In generale, qui si può tracciare un circolo vizioso di interruzione della barriera intestinale, poiché l’eccessiva permeabilità della parete intestinale provoca lo sviluppo di un’infiammazione cronica di basso grado. Quest’ultimo è caratterizzato da una maggiore produzione di citochine pro-infiammatorie e da una maggiore generazione di ROS, aumentando la disfunzione della barriera intestinale.

La nutrizione sembra essere il più semplice effettore non farmacologico di integrità e permeabilità della parete intestinale. Può avere sia un effetto negativo, come l’HFD che induce l’endotossemia metabolica, sia un effetto positivo, come una dieta ricca di polifenoli vegetali o latticini fermentati, aumentando l’espressione delle proteine TJ e promuovendo lo sviluppo di batteri benefici.

L’esercizio fisico può anche influenzare la permeabilità intestinale. I suoi effetti dipendono dalla durata e dall’intensità dell’esercizio. Lo sforzo fisico acuto esteso spesso aumenta la permeabilità intestinale che può essere correlata all’induzione dello stress da calore, che gli organismi non possono far fronte in quel momento a causa delle risorse insufficienti. D’altra parte, gli esercizi regolari di bassa e moderata intensità, che sono di natura adattiva, hanno per lo più un effetto positivo sull’integrità dell’intestino e ne riducono la permeabilità. Potenzialmente, questo può essere associato a un aumento del livello allo stato stazionario degli HSP e all’attivazione cronica di HIF-1α che attiva la trascrizione dei geni responsabili del rafforzamento della funzione della barriera intestinale.

In generale, si può concludere che una corretta alimentazione che promuove una sana biodiversità del microbiota intestinale, combinata con un esercizio moderato, contribuisce all’integrità dell’intestino. L’alimentazione squilibrata e l’eccessiva attività fisica possono provocare lo sviluppo della disbatteriosi e aumentare la permeabilità intestinale che può potenzialmente portare a una risposta pro-infiammatoria. La figura 4 mostra schematicamente le potenziali conseguenze di esercizi intensi acuti, dieta malsana (ad esempio, dieta ricca di grassi) e disbiosi della barriera intestinale.

Tenendo conto di tutto quanto sopra, possiamo delineare le seguenti prospettive future:

1. Sviluppo di diete sane per sostenere l’omeostasi intestinale;

2. Uso di prodotti lattiero-caseari fermentati come pre-, pro- e postbiotici naturali per promuovere un intestino sano;

3. Selezione di esercizi per promuovere l’integrità intestinale per frequenza, intensità e durata;

4. Studio del ruolo dell’HIF-2α intestinale durante l’esercizio;

5. Indagine sistemica sullo stress ossidativo indotto dall’ipossia come regolatore della permeabilità della parete intestinale.

La maggior parte di queste vie prospettiche sono dirette a migliorare la capacità degli organismi di far fronte a fattori inquietanti. Ciò aumenta una capacità di adattamento attraverso meccanismi di preadattamento/ormetici. Tuttavia, alcuni di essi possono essere utilizzati “per rattoppare i fori” nella parete intestinale “che perde”, che è caratterizzata da una maggiore permeabilità specifica dell’epitelio intestinale. Permeabilità della barriera intestinale: l’inferenza del microbiota intestinale, della nutrizione e dell’esercizio fisico. Tetiana R. Dmytriv et al. DOI 10.3389/fphys.2024.1380713. PUBBLICATO 08 luglio 2024

Note

[1] Il termine “barriera intestinale” enfatizza la funzione di barriera della parete intestinale che protegge l’organismo dall’invasione di batteri o altri microrganismi e componenti potenzialmente tossici di microrganismi. In effetti, è una complessa barriera fisica selettiva che separa l’ambiente interno del corpo dal contenuto del lume intestinale (Bischoff et al., 2014). La figura 1 mostra una struttura schematica della barriera intestinale. Consiste in diversi strati: i) uno strato mucoso che include sottostrati mucosi interni ed esterni abitati da microrganismi commensali in misura diversa, ii) un singolo strato di cellule epiteliali e iii) la lamina propria, che consiste in cellule immunitarie che reagiscono istantaneamente all’invasione di sostanze estranee (Schoultz e Keita, 2020).

Il primo strato, lo strato mucoso, costituito principalmente da un polimero a maglie chiamato mucina, si trova sul lato del lume intestinale. È associato alla comunità di microrganismi commensali, tra cui batteri, funghi, virus e parassiti, che formano la comunità microbica individuale (Chelakkot et al., 2018). Un cambiamento nella composizione microbica che causa un netto squilibrio tra batteri benefici e potenzialmente patogeni, compresi i cambiamenti nella loro composizione funzionale, nell’attività metabolica o nei cambiamenti nella loro distribuzione locale, è chiamato disbiosi o disbatteriosi. Quest’ultimo di solito deriva dalla perdita di batteri benefici, dalla crescita eccessiva di batteri potenzialmente patogeni o dalla perdita della diversità batterica complessiva. Questo interrompe l’equilibrio omeostatico del microbiota intestinale e ha un impatto negativo sulla salute dell’ospite. In particolare, la disbatteriosi è implicata in una vasta gamma di malattie (DeGruttola et al., 2016).

Il secondo strato, l’epitelio intestinale, è costituito da un singolo strato di diverse cellule epiteliali specializzate, come enterociti, cellule a calice, cellule di Paneth, cellule enteroendocrine e cellule micropiega (Figura 1). Gli enterociti formano la base dell’epitelio intestinale e svolgono un ruolo principale nell’assorbimento di tutti i nutrienti consumati. Le cellule a doppio gondo costituiscono circa il 10% delle cellule epiteliali specializzate. Secernono muco per proteggere la parete intestinale dagli enzimi digestivi (Kim e Ho, 2010). Le cellule di Paneth contengono granuli secretori pieni di peptidi antimicrobici, che vengono secreti costitutivamente in basse quantità e forniscono le proprietà antimicrobiche della mucosa intestinale. In determinate condizioni, la loro secrezione può aumentare notevolmente (Yokoi et al., 2019). Le cellule enteroendocrine producono ormoni che regolano la secrezione di enzimi digestivi e insulina, la peristalsi dell’intestino, la sazietà e la risposta immunitaria (Bonis et al., 2021). Le cellule micropiegate trasportano batteri e antigeni dall’epitelio alle cellule immunitarie enteriche che attivano o sopprimono la risposta immunitaria (Jung et al., 2010). Tutti questi tipi di cellule contribuiscono collettivamente in modo significativo all’omeostasi intestinale.

Il terzo strato, la lamina propria, si trova sotto l’epitelio e forma il sistema immunitario enterico che è costituito da un gran numero di leucociti con macrofagi e cellule dendritiche che sono i tipi di cellule dominanti (Shemtov et al., 2023). I macrofagi intestinali residenti si trovano in prossimità del microbiota intestinale, con il quale spesso interagiscono. Svolgono un ruolo chiave nel campionamento immunitario dei batteri luminali, contribuendo al mantenimento dell’omeostasi intestinale e alla risposta immunitaria regolata.

[2] Le proteine TJ sono un complesso di proteine transmembrana e citoplasmatiche che formano giunzioni strette, che sigillano le cellule insieme per creare una barriera selettiva, mantenere la polarità cellulare e regolare i processi cellulari.

Parole chiave

Giunzione stretta, proteine della giunzione stretta, infiammazione,

 

Idrocolloidi ed emulsionanti alimentari (II parte)

by luciano

Idrocolloidi ed emulsionanti alimentari (I parte)

D – Gli idrocolloidi sono polimeri idrofili a catena lunga utilizzati nei sistemi alimentari per addensare, gelificare e stabilizzare. Influenzano significativamente la retrogradazione, l’idrolisi dell’amido e la modulazione del microbiota intestinale, con effetti sia positivi che negativi. Questi effetti dipendono da fattori quali il tipo di idrocolloide, la concentrazione, le interazioni con l’amido e le condizioni ambientali come la temperatura e i metodi di lavorazione. Alcuni idrocolloidi inibiscono la retrogradazione dell’amido interrompendo la ricristallizzazione dell’amilosio, mentre altri la promuovono in determinate condizioni. Possono anche alterare l’idrolisi dell’amido modificando l’accessibilità degli enzimi ai granuli di amido, rallentando o accelerando la digestione. Inoltre, gli idrocolloidi agiscono come fibre fermentabili, favorendo la crescita di batteri intestinali benefici, che possono influenzare i processi metabolici. Nonostante i progressi significativi, la complessità di queste interazioni rimane incompleta, poiché gli effetti variano a seconda della composizione del microbiota individuale. Questa revisione esplora i meccanismi attraverso i quali gli idrocolloidi modulano i comportamenti dell’amido e il microbiota intestinale, sintetizzando la letteratura attuale e identificando le direzioni future della ricerca per colmare le lacune di conoscenza esistenti.
………Omissis. Nei sistemi alimentari, gli idrocolloidi influenzano la retrogradazione dell’amido, l’idrolisi dell’amido e la modulazione del microbiota intestinale, fattori essenziali sia per la qualità del cibo sia per la salute umana.
……….Omissis. Diversi idrocolloidi, tra cui gomma xantana, pectina, β-glucano e glucomannano di konjac, influenzano l’idrolisi dell’amido e ne riducono la digeribilità. I loro effetti dipendono dalla struttura molecolare, dalla fonte, dalla concentrazione, dalle interazioni con l’amido e dalle condizioni di lavorazione (Ma et al., 2024). Aumentando la viscosità delle matrici a base di amido, gli idrocolloidi creano una rete di gel resistente, rallentando la degradazione enzimatica dell’amido nel tratto gastrointestinale. Questa idrolisi ritardata si traduce in un rilascio controllato di glucosio e in una minore risposta glicemica postprandiale (Bae & Lee, 2018; Bellanco et al., 2024). Di conseguenza, gli idrocolloidi hanno il potenziale per migliorare il controllo glicemico e ridurre il rischio di disturbi metabolici come il diabete di tipo 2. Yassin et al. (2022) hanno riportato che l’incorporazione di gomma xantana, lambda-carragenina o buccia di psillio (1-5% p/p del peso della farina) nel pane bianco ha ridotto significativamente la potenza glicemica, con la buccia di psillio al 5% p/p che ha esercitato l’effetto più forte. Analogamente, Mæhre et al. (2021) hanno scoperto che il pane bianco fortificato con gomma di guar ha ridotto le risposte glicemiche postprandiali.
Gli idrocolloidi modulano anche il microbiota intestinale, offrendo diversi benefici per la salute. Alcuni idrocolloidi, come inulina e pectina, agiscono come prebiotici, promuovendo la crescita dei batteri intestinali benefici e influenzando la composizione e la diversità del microbiota (Bouillon et al., 2022; Gularte & Rosell, 2011). I loro effetti prebiotici dipendono dalle proprietà fisico-chimiche, con variazioni della struttura polimerica e della fonte che influenzano i risultati sulla salute intestinale (Ağagündüz et al., 2023). I benefici segnalati includono una migliore digestione, un potenziamento della funzione immunitaria e una riduzione dell’infiammazione, sebbene permangano incongruenze in letteratura riguardo all’entità e ai meccanismi di questi effetti (Zhang et al., 2023). Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno sia i vantaggi che i potenziali limiti delle applicazioni degli idrocolloidi per la salute intestinale. Questa revisione fornisce un’analisi approfondita degli effetti degli idrocolloidi sulla retrogradazione dell’amido, sulla digeribilità e sul microbiota intestinale, affrontando sia i risultati positivi che quelli negativi e mira a informare sullo sviluppo di alimenti funzionali con migliori benefici per la salute. The multifunctional role of hydrocolloids in modulating retrogradation, starch hydrolysis, and the gut microbiota. Xikun Lu et al. Food Chemistry Volume 489, 15 October 2025, 144974.

Approfondimento
Gli idrocolloidi sono un gruppo eterogeneo di polimeri idrofili a catena lunga, principalmente polisaccaridi e alcune proteine, noti per le loro proprietà gelificanti, addensanti e stabilizzanti in vari settori, in particolare nella produzione alimentare (Cevoli et al., 2013). La loro capacità di disperdersi in acqua è attribuita a numerosi gruppi ossidrilici (–OH), che migliorano le interazioni in ambienti acquosi. Gli idrocolloidi sono classificati in base alle loro fonti, alle caratteristiche strutturali (lineari o ramificate), alle proprietà di carica (neutra, negativa o positiva) e ai ruoli funzionali come gelificazione, addensamento e adesione (Kraithong, Theppawong et al., 2023). Oltre alle applicazioni alimentari, sono ampiamente utilizzati in prodotti farmaceutici, cosmetici, rivestimenti e imballaggi, contribuendo a modifiche reologiche e strutturali (Pegg, 2012). Nei sistemi alimentari, gli idrocolloidi influenzano la retrogradazione dell’amido, l’idrolisi dell’amido e la modulazione del microbiota intestinale, fattori critici sia per la qualità degli alimenti che per la salute umana. L’amido retrogradato, o amido resistente di tipo 3 (RS3), si forma attraverso la riristallizzazione dell’amido gelatinizzato, creando una rete cristallina strutturata (Han et al., 2024). La formazione di RS3 è principalmente influenzata dal contenuto di amilosio, poiché l’amilosio si riorganizza più facilmente dell’amilopectina, e dal contenuto di acqua, con una ricristallizzazione ottimale tra il 20 e il 90% di umidità (Han et al., 2024). Anche lipidi e proteine influenzano la retrogradazione dell’amido, poiché i complessi lipidi-amilosio limitano la disponibilità di amilosio per la cristallizzazione, mentre le proteine influenzano la distribuzione dell’acqua e creano barriere fisiche che ostacolano la retrogradazione (Liu et al., 2024). Gli idrocolloidi modificano la formazione di RS3 alterando la struttura dell’amido e le interazioni con l’acqua. I galattomannani come la gomma di guar, la gomma di tara, la gomma di carrube e il glucomannano di konjac migliorano la retrogradazione a breve termine, in genere entro un giorno, aumentando la concentrazione di amilosio nella fase continua (Funami et al., 2005; Funami et al., 2008). Tuttavia, questi idrocolloidi possono anche ridurre la frazione gelificata dell’amilosio, diminuendone la lisciviazione durante la gelatinizzazione. Inoltre, possono inibire la retrogradazione a lungo termine prevenendo la cristallizzazione dell’amilosio e la sua co-cristallizzazione con l’amilopectina, migliorando al contempo la ritenzione idrica all’interno della matrice amidacea. Il controllo della mobilità e della distribuzione dell’acqua è fondamentale per mitigare la retrogradazione dell’amido. (Funami et al. 2005).
The multifunctional role of hydrocolloids in modulating retrogradation, starch hydrolysis, and the gut microbiota. Xikun Lu et al. Food Chemistry Volume 489, 15 October 2025, 144974.

E – La carragenina (CGN).
La carragenina (CGN) è un polisaccaride ad alto peso molecolare estratto da alghe rosse, composto da residui di D-galattosio legati con legami galattosio-galattosio β-1,4 e α-1,3, ampiamente utilizzato come additivo alimentare negli alimenti trasformati per le sue proprietà di addensante, gelificante, emulsionante e stabilizzante. Negli ultimi anni, con la diffusione della dieta occidentale (WD), il suo consumo è aumentato. Ciononostante, è in corso un dibattito sulla sua sicurezza. La CGN è ampiamente utilizzata come agente infiammatorio e adiuvante in vitro e in modelli sperimentali animali per lo studio dei processi immunitari o per valutare l’attività di farmaci antinfiammatori. La CGN può attivare le vie immunitarie innate dell’infiammazione, alterare la composizione del microbiota intestinale e lo spessore della barriera mucosa. Evidenze cliniche suggeriscono che la carragenina (CGN) sia coinvolta nella patogenesi e nella gestione clinica delle malattie infiammatorie intestinali (MICI); le diete di esclusione alimentare possono infatti rappresentare una terapia efficace per la remissione della malattia. Inoltre, la presenza di IgE specifiche per l’oligosaccaride α-Gal è stata associata a reazioni allergiche comunemente note come “sindrome α-Gal”. Questa revisione si propone di discutere il ruolo della carragenina nelle malattie infiammatorie intestinali e nelle reazioni allergiche alla luce delle attuali evidenze. Inoltre, poiché non sono disponibili dati definitivi sulla sicurezza e sugli effetti della CGN, suggeriamo di colmare alcune lacune e consigliamo di limitare l’esposizione umana alla CGN riducendo il consumo di alimenti ultra-processati. The Role of Carrageenan in Inflammatory Bowel Diseases and Allergic Reactions: Where Do We Stand? Barbara Borsani et al. Nutrients 2021, 13, 3402. https://doi.org/10.3390/nu13103402.

F- La gomma di xantano ha mostrato diversi effetti positivi sul metabolismo: viene fermentata dai batteri per produrre SCFA (Bourquin et al., 1996). Il consumo dell’additivo alimentare gomma di xantano ha influenzato il microbiota intestinale (Ostrowski et al., 2022).

G – Sebbene la gomma di xantano sia generalmente considerata sicura, alcuni individui potrebbero manifestare reazioni allergiche. Queste reazioni possono variare da lievi a gravi e i sintomi possono includere eruzioni cutanee, problemi digestivi o respiratori. Le persone con allergie note a grano, mais, soia o latticini potrebbero essere più suscettibili, poiché la gomma di xantano viene spesso prodotta da queste fonti.
Ecco un’analisi più dettagliata:
Cos’è la gomma di xantano?
La gomma di xantano è un polisaccaride prodotto dalla fermentazione del batterio Xanthomonas campestris. È un comune additivo alimentare utilizzato come addensante, stabilizzante ed emulsionante.
Potenziali reazioni allergiche:
Alcune persone possono manifestare reazioni allergiche alla gomma di xantano, sebbene sia generalmente considerata sicura. Queste reazioni sono dovute al fatto che il sistema immunitario identifica erroneamente la gomma di xantano come una sostanza nociva e produce anticorpi IgE, che innescano il rilascio di istamina.
Sintomi:
1. Le reazioni allergiche possono manifestarsi in vari modi, tra cui:
2. Reazioni cutanee come orticaria, eruzioni cutanee o prurito.
3. Disturbi gastrointestinali come gonfiore, gas o diarrea.
4. Sintomi respiratori come starnuti, naso che cola o difficoltà respiratorie.
5. Altri sintomi come mal di testa, prurito o lacrimazione oculare e mal di gola.
Chi è a rischio?
Gli individui con allergie note a grano, mais, soia o latticini potrebbero essere più inclini a reagire alla gomma di xantano, poiché viene spesso prodotta utilizzando questi ingredienti. Anche i neonati prematuri possono essere a rischio di complicazioni dovute alla gomma di xantano, in particolare negli addensanti del latte artificiale o del latte materno.
Test:
I test allergologici, inclusi i test ematici per le IgE, possono essere utilizzati per rilevare allergie alla gomma di xantano.

Ricerca recente e approfondita sull’influenza del microbiota intestinale, della dieta e dell’esercizio fisico sulla permeabilità intestinale. I parte

by luciano

Per il testo completo: Tetiana R. Dmytriv et al.
DOI 10.3389/fphys.2024.1380713. PUBBLICATO 08 luglio 2024

In Evidenza
1. La parete intestinale [1] è composta da tre strati: mucosa, epiteliale e lamina propria. Lo strato mucoso è abitato da microrganismi, molti dei quali coesistono reciprocamente beneficamente all’interno del corpo umano. Questi microrganismi modulano molti se non la maggior parte dei processi viventi: dallo sviluppo del sistema immunitario e nervoso nelle prime fasi della vita all’induzione dell’infiammazione cronica che causa neurodegenerazione nell’invecchiamento. Nonostante il fatto che questi microrganismi abbiano coesistito con gli esseri umani per molti anni, in determinate condizioni il sistema immunitario enterale della lamina propria può percepirli come estranei e innescare una risposta pro-infiammatoria.

2. Normalmente, la mucosa intestinale è semipermeabile. Consente l’assorbimento selettivo dei nutrienti nel flusso sanguigno, ma impedisce l’ingresso di microrganismi potenzialmente dannosi e dei loro prodotti di scarto dal contatto con il sistema immunitario enterale. Uno squilibrio del microbiota intestinale, chiamato disbiosi, può causare un disturbo dell’integrità intestinale e aumentare la permeabilità intestinale.

3. L’eccessiva permeabilità della parete intestinale provoca lo sviluppo di un’infiammazione cronica di basso grado.

4. La nutrizione sembra essere il più semplice agente non farmacologico di integrità e permeabilità della parete intestinale. Può avere sia un effetto negativo, come l’HFD che induce l’endotossemia metabolica, sia un effetto positivo, come una dieta ricca di polifenoli vegetali o prodotti lattiero-caseari fermentati, aumentando l’espressione delle proteine TJ [2] e promuovendo lo sviluppo di batteri benefici.

5. L’esercizio fisico può anche influenzare la permeabilità intestinale. I suoi effetti dipendono dalla durata e dall’intensità dell’esercizio. Lo sforzo fisico acuto esteso spesso aumenta la permeabilità intestinale che può essere correlata all’induzione dello stress da calore, che gli organismi non possono far fronte in quel momento a causa delle risorse insufficienti. D’altra parte, gli esercizi regolari di bassa e moderata intensità, che sono di natura adattiva, hanno per lo più un effetto positivo sull’integrità dell’intestino e ne riducono la permeabilità.

La ricerca

“La parete intestinale è una barriera selettivamente permeabile tra il contenuto del lume intestinale e l’ambiente interno del corpo. I disturbi della permeabilità della parete intestinale possono potenzialmente portare a un’attivazione indesiderata del sistema immunitario enterico a causa di un contatto eccessivo con il microbiota intestinale e i suoi componenti e lo sviluppo di endotossemia, quando il livello di lipopolisaccaridi batterici aumenta nel sangue, causando infiammazione cronica a bassa intensità. In questa revisione, vengono trattati i seguenti aspetti: la struttura della barriera della parete intestinale; l’influenza del microbiota intestinale sulla permeabilità della parete intestinale attraverso la regolazione del funzionamento delle proteine a giunzione stretta, la sintesi/degradazione del muco e degli effetti antiossidanti; i meccanismi molecolari di attivazione della risposta proinfiammatoria causata dall’invasione batterica attraverso le cascate di segnalazione TIRAP/MyD88 e TRAM/TRIF indotte da TLR4; l’influenza della nutrizione sulla permeabilità intestinale e l’influenza dell’esercizio fisico con un’enfasi sullo stress da calore indotti dall’esercizio e sull’ipossia. Nel complesso, questa revisione fornisce alcune informazioni su come prevenire l’eccessiva permeabilità della barriera intestinale e i processi infiammatori associati coinvolti in molte, se non nella maggior parte delle patologie. Alcune diete e l’esercizio fisico dovrebbero essere approcci non farmacologici per mantenere l’integrità della funzione di barriera intestinale e fornire il suo funzionamento efficiente. Tuttavia, in tenera età, l’aumento della permeabilità intestinale ha un effetto ormetico e contribuisce allo sviluppo del sistema immunitario.

Introduzione

La parete intestinale è un sistema complesso composto da quattro strati: mucosa, sottomucosa, muscolo e serosa. Il termine “barriere intestinale” enfatizza la componente protettiva della parete intestinale, mentre la permeabilità intestinale è una caratteristica misurabile dello stato funzionale della barriera intestinale (Bischoff et al., 2014). La parete fornisce un assorbimento selettivo di nutrienti e altri componenti del lume intestinale. Allo stesso tempo, la barriera intestinale protegge il corpo dall’ingresso di sostanze estranee indesiderate, particelle di cibo, microrganismi e loro componenti. Negli organismi normalmente funzionanti, la permeabilità della parete intestinale è strettamente controllata, ma il suo disturbo, se non adeguatamente fissato, può portare a molte, se non la maggior parte, patologie acquisite (Gieryńska et al., 2022).

Il tratto gastrointestinale (GIT) è abitato da diversi microbi chiamati microbiota intestinale che formano una comunità molto dinamica.

Figura 1 La struttura schematica della barriera intestinale. Per i dettagli vedi il testo.

L'”Ipotesi dei vecchi amici” suggerisce che le persone si sono evolute con molti microbi che, oltre a molte funzioni fisiologiche, stimolano anche lo sviluppo del sistema immunitario e ne regolano il funzionamento (Rook, 2023). Gli antigeni microbici sono sotto costante sorveglianza da parte del sistema immunitario enterico. Le cellule T immunitarie regolatorie sono responsabili del mantenimento della tolleranza immunitaria del microbiota intestinale omeostatico (Wu e Wu, 2012). Tuttavia, l’aumento della permeabilità intestinale può promuovere la traslocazione dei batteri luminali e dei modelli molecolari associati ai microbi, in particolare i lipopolisaccaridi (LPS) dall’intestino al flusso sanguigno, innescando lo sviluppo di endotossemia e infiammazione cronica a bassa intensità (Vanuytsel et al., 2021). L’endotossemia indotta dalla dieta è definita come endotossemia metabolica. Ad esempio, Cani et al. (2007) hanno stabilito che una dieta ricca di grassi ha aumentato cronicamente le concentrazioni plasmatiche di LPS da due a tre volte.

I lipopolisaccaridi endogeni LPS vengono costantemente rilasciati a causa della morte di batteri Gram-negativi nell’intestino. Con un aumento della permeabilità della barriera intestinale, gli LPS vengono assorbiti nel flusso sanguigno portale, da dove vengono trasportati dalle lipoproteine direttamente nel fegato, formando l’asse intestino-fegato. Inoltre, sono metabolizzati dagli enzimi epatici ed escreti con la bile. Tuttavia, se la loro degradazione o l’escrezione biliare sono compromesse, l’LPS può raggiungere la circolazione sistemica, dove si lega al recettore Toll-like 4 (TLR4) su leucociti, cellule endoteliali e piastrine, causando infiammazione arteriosa. In definitiva, questo porta all’attivazione della coagulazione del sangue e alla formazione di trombi, che dimostra che l’infiammazione indotta da LPS associata all’aumento della permeabilità della parete intestinale può essere coinvolta nello sviluppo dell’aterosclerosi e delle malattie trombotiche (Violi et al., 2023). In generale, la rottura della funzione di barriera intestinale è coinvolta in molte malattie correlate e non correlate al GIT, tra cui la malattia infiammatoria intestinale, la malattia epatica associata alla disfunzione metabolica, il malassorbimento degli acidi biliari, la celia, il diabete di tipo I, l’obesità, la schizofrenia e altre (Vanuytsel et al., 2021). Potenzialmente, questo potrebbe essere superato da un intervento non farmacologico basato su dieta ed esercizi (Pražnikar et al., 2020; Ordille e Phadtare, 2023) che promuovono un ecosistema intestinale sano e alleviano i sintomi di molte patologie.

In questa recensione, descriviamo la struttura della parete intestinale e i meccanismi molecolari della risposta pro-infiammatoria causata dall’invasione batterica a causa del disturbo della permeabilità della parete intestinale, nonché le influenze del microbiota intestinale, della dieta e degli esercizi sulla permeabilità della parete intestinale. Diete specifiche ed esercizi regolari a bassa e moderata intensità sono proposti come approcci non farmacologici efficaci per mantenere l’integrità della parete intestinale e il suo funzionamento efficiente. Tuttavia, in tenera età, la perdita controllata dell’intestino può essere necessaria per innescare lo sviluppo del sistema immunitario attraverso meccanismi ormetici.

2 La struttura della barriera intestinale

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3 Permeabilità intestinale

La semipermeabilità o permeabilità selettiva è una caratteristica cruciale della parete intestinale. Limita la penetrazione degli agenti patogeni ma consente la permeabilità di nutrienti, acqua e ioni. I fattori endogeni (ad esempio, infiammazione) ed esogeni (ad esempio, componenti dietetici, sostanze tossiche o farmaci) possono aumentare la permeabilità intestinale e causare la formazione di un cosiddetto “intestino permeabile”. Quest’ultimo è caratterizzato dalla penetrazione di antigeni alimentari, commensali o batteri patogeni nel sangue, causando lo sviluppo di infiammazione (Vanuytsel et al., 2021). Alcune malattie possono anche agire come fattore dirompente della barriera intestinale. Ad esempio, diversi studi dimostrano che l’iperglicemia, una caratteristica chiave del diabete, induce la disfunzione della barriera intestinale (Thaiss et al., 2018; Dubois et al., 2023). L’esposizione prolungata al glucosio ad alti livelli aumenta la capacità di migrazione della linea cellulare del colon umano Caco-2, con il risultato che gli strati appaiono meno organizzati rispetto alle condizioni fisiologiche. In particolare, questo è associato a una diminuzione dell’espressione delle proteine della giunzione stretta (TJ), che contribuisce all’interruzione della rete strutturale ad esse associata e a un aumento della permeabilità della barriera intestinale (Dubois et al., 2023). A sua volta, questo contribuisce alla penetrazione dei batteri luminali e allo sviluppo della disbatteriosi con conseguente infiammazione. Ad esempio, Harbison et al. (2019) hanno dimostrato che i bambini con diabete di tipo I hanno disbiosi del microbiota intestinale associata ad un aumento della permeabilità intestinale. In particolare, sono stati osservati una minore diversità microbica, un numero inferiore di specie batteriche antinfiammatorie e batteri produttori di SCFA, e questi cambiamenti non sono stati spiegati dalle differenze nella dieta. Pertanto, alcune malattie, tra cui il diabete, possono anche svolgere il ruolo di disgregatori della barriera intestinale. Ad esempio, diversi studi dimostrano che l’iperglicemia, una caratteristica chiave del diabete, induce la disfunzione della barriera intestinale (Thaiss et al., 2018; Dubois et al., 2023). L’esposizione prolungata al glucosio ad alti livelli aumenta la capacità di migrazione della linea cellulare del colon umano Caco-2, con il risultato che gli strati appaiono meno organizzati rispetto alle condizioni fisiologiche. In particolare, questo è associato a una diminuzione dell’espressione delle proteine della giunzione stretta (TJ), che contribuisce all’interruzione della rete strutturale ad esse associata e a un aumento della permeabilità della barriera intestinale (Dubois et al., 2023). A sua volta, questo contribuisce alla penetrazione dei batteri luminali e allo sviluppo della disbatteriosi con conseguente infiammazione. Ad esempio, Harbison et al. (2019) hanno dimostrato che i bambini con diabete di tipo I hanno disbiosi del microbiota intestinale associata ad un aumento della permeabilità intestinale. In particolare, sono stati osservati una minore diversità microbica, un numero inferiore di specie batteriche antinfiammatorie e batteri produttori di SCFA, e questi cambiamenti non sono stati spiegati dalle differenze nella dieta. Pertanto, alcune malattie, tra cui il diabete, possono anche svolgere il ruolo di disgregatori della barriera intestinale.

Il muco e l’epitelio sono i componenti più importanti della barriera intestinale che limitano lo sviluppo dell’infiammazione. Lo strato mucoso è costituito da due sottostrati (Figura 1). Lo strato esterno è spesso e sciolto. È abitato da un gran numero di microrganismi commensali che formano colonie e, in condizioni di salute, i batteri patogeni non possono crescere oltre le loro o penetrare ulteriormente. In altre parole, i microrganismi omeostatici competono in modo efficiente con quelli potenzialmente patogeni e prevengono la loro eccessiva proliferazione. Il sottostrato interno, al contrario, è solido e contiene solo pochi microbi (Usuda et al., 2021). Il microbiota intestinale svolge un ruolo importante nel cambiare la composizione del muco, regolandone la sintesi e la degradazione. Le cellule epiteliali sono collegate da proteine TJ (Lee et al., 2018) che regolano l’assorbimento di acqua, ioni e sostanze disciolte. Includono due categorie funzionali di proteine: proteine transmembrana integrale, situate al confine delle membrane cellulari adiacenti, e proteine della membrana periferica adattiva che collegano le proteine integrali con il citoscheletro dell’actina. Il primo include occludina, claudine, molecole di adesione junction e tricellulina, mentre i secondi includono zonula occludens-1 (ZO-1), ZO-2 e ZO-3 (Lee et al., 2018). Il microbiota intestinale può influenzare l’espressione e la localizzazione di tutte queste proteine TJ.

 

3.1 Influenza del microbiota intestinale sulle proteine a giunzione stretta

Le proteine TJ regolano il tasso di trasporto paracellulare, compreso il trasporto dei nutrienti consumati attraverso il percorso tra le cellule epiteliali vicine. Nelle micrografie elettroniche le proteine TJ sembrano punti di fusione delle membrane delle cellule vicine dove non c’è spazio intercellulare in questi luoghi (Gonzalez- Mariscal et al., 2003). Svolgono il ruolo di sensori delle condizioni ambientali che regolano dinamicamente il trasporto paracellulare di soluti (Ulluwishewa et al., 2011). La disregolazione delle proteine TJ può portare a un’eccessiva permeabilità della barriera intestinale.

I batteri possono modificare l’espressione e la distribuzione delle proteine TJ e quindi influenzare la permeabilità intestinale. Ad esempio, alcuni ceppi patogeni di Escherichia coli, tra cui il ceppo E. coli O157:H7 che causa diarrea sanguinolenta, producono tossine come le tossine Shiga (STx). Questi ultimi sopprimono la biosintesi delle proteine e contribuiscono allo sviluppo della sindrome uremica emolitica, che è una complicanza pericolosa per la vita. Pradhan et al. (2020) hanno scoperto che STx2a diminuisce l’espressione delle proteine TJ come ZO-2, occludina e claudina-1 (Pradhan et al., 2020). Tuttavia, questo ceppo richiede la presenza di E. coli non patogeni, che migliora l’espressione di Stx2a. In questo modo, l’E. coli non patogeno diminuisce l’espressione delle proteine TJ, aumentando la produzione della tossina STx2a da parte del ceppo E. coli O157:H7 (Xiaoli et al., 2018). Ciò indica che, in determinate condizioni, anche il microbiota non patogeno può avere un impatto negativo sulla permeabilità della parete intestinale. Al contrario, l’uso di probiotici (microrganismi viventi che sono benefici per l’organismo ospite se somministrati in quantità adeguate) può contribuire all’integrità della barriera intestinale (Ulluwishewa et al., 2011; Gou et al., 2022). In particolare, le specie Lactobacillus e Bifidobacterium sono i probiotici più comunemente usati. Ad esempio, Lactobacillus reuteri aumenta l’espressione delle proteine TJ e quindi supporta l’integrità della parete intestinale (Gou et al., 2022). La somministrazione orale di L. reuteri I5007 ha aumentato significativamente i livelli di claudina-1, occludina e ZO-1 nei suinetti appena nati. Uno studio in vitro ha dimostrato che il pretrattamento della linea cellulare epiteliale intestinale suina J2 con questo ceppo batterico ha soppresso una diminuzione indotta da LPS nell’espressione proteica TJ (Yang et al., 2015). La somministrazione di L. plantarum nel duodeno di persone sane ha aumentato il livello di ZO-1 e occludina. Tuttavia, L. plantarum non ha influenzato in modo significativo l’espressione del modello epiteliale umano di occludina in vitro, ma ha indotto la traslocazione di ZO-1 nella regione TJ che forma un sigillo paracellulare tra le cellule epiteliali (Karczewski et al., 2010; Caminero et al., 2023). Bifidobacterium infantis e L. acidophilus hanno impedito la disregolazione dei livelli di occludina e claudina-1 nella linea cellulare del carcinoma del colon (Caco-2) stimolata dal trattamento IL-1β. Questi ceppi hanno normalizzato la loro espressione e hanno contribuito all’integrità della barriera intestinale (Guo et al., 2017). Per comodità, abbiamo riassunto alcune informazioni disponibili riguardanti l’influenza di diversi ceppi batterici probiotici sulle proteine TJ nella Tabella 1. In generale, i batteri probiotici possono sia aumentare che diminuire le proteine TJ. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, questo non causa un’eccessiva permeabilità intestinale, ma al contrario, la normalizza e contribuisce alla sua integrità.

Gli antibiotici usati per trattare le infezioni batteriche possono influenzare negativamente il microbiota intestinale. Causano uno squilibrio tra gruppi specifici di batteri e innescano lo sviluppo della disbatteriosi (Tulstrup et al., 2015). La disbatteriosi, a sua volta, contribuisce alla permeabilità intestinale. Un aumento della popolazione di batteri patogeni alla disbacteriosi che probabilmente producono livelli più elevati di LPS, può danneggiare le cellule epiteliali della barriera intestinale e contribuire ad aumentare la permeabilità intestinale. Ad esempio, è stato dimostrato che i cambiamenti nella composizione microbica erano correlati con un aumento della permeabilità intestinale nei soggetti dipendenti dall’alcol (Leclercq et al., 2014).

Inoltre, il microbiota intestinale è una fonte significativa di proteasi digestive utilizzate per abbattere le proteine ospiti per le proprie esigenze. Tuttavia, l’eccessiva attività delle proteasi microbiche può interrompere i componenti epiteliali della barriera intestinale a causa della scissione delle proteine TJ. A loro volta, i cambiamenti nelle proteine TJ portano ad un aumento della permeabilità paracellulare della barriera epiteliale (Caminero et al., 2023).

3.2 Il ruolo del microbiota intestinale nella biosintesi e nella degradazione dei componenti dello strato mucoso

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3.3 Effetti antiossidanti dei microrganismi intestinali

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4 Meccanismi molecolari dell’attivazione della risposta pro-infiammatoria causata dall’invasione batterica

La disbatteriosi del microbiota intestinale può portare all’interruzione della funzione della barriera intestinale e all’omeostasi immunitaria. L’aumento della permeabilità intestinale facilita la traslocazione dei microbi, dei loro componenti e dei prodotti microbici nel flusso sanguigno e il loro riconoscimento da parte delle cellule immunitarie ospiti (Longo et al., 2020). Il microbiota intestinale è il principale serbatoio di endotossine proinfiammatorie all’interno del corpo. In particolare, l’LPS, il componente principale della membrana esterna dei batteri Gram-negativi, può causare la cosiddetta endotossemia. Quest’ultimo si sviluppa quando il livello di LPS nel sangue aumenta e questo porta all’attivazione di una risposta immunitaria pro-infiammatoria che innesca un’infiammazione sistemica di basso grado (André et al., 2019). Un aumento indotto dalla dieta della concentrazione di LPS nel sangue è chiamato endotossemia metabolica. Il livello di LPS nel siero del sangue dei topi che hanno consumato una dieta ricca di grassi (HFD) per 4 settimane è simile al suo livello di endotossemia metabolica (Mohammad e Thiemermann, 2021). Questo mostra chiaramente come la nutrizione possa influenzare la permeabilità intestinale e la risposta immunitaria. L’interazione dinamica tra il microbiota intestinale e il sistema immunitario intestinale svolge un ruolo chiave nel mantenimento dell’omeostasi intestinale. Le cellule ospiti contengono recettori di riconoscimento del modello (PRR) che riconoscono i modelli molecolari associati agli agenti patogeni batterici (PAMP). Questi ultimi sono motivi batterici altamente conservati, posseduto in LPS, oligodeossinucleotidi, peptidoglicani e altri che possono innescare la risposta immunitaria dell’ospite (Asiamah et al., 2019).

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4.1 Attivazione precoce/tarditiva dell’infiammazione da parte di TIRAP/MyD88 e TRAM/TRIF cascate di segnalazione

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Alcuni prodotti lattiero-caseari, come il kefir, sono stati a lungo studiati come regolatori dell’integrità intestinale. Ad esempio, il consumo di kefir per 21 giorni da parte di persone sane con due periodi di lavaggio in mezzo ha ridotto il livello sierico di zonulina (Novak et al., 2020) La dieta Kefir ha anche normalizzato il livello di zonulina nelle persone in sovrappeso (Pražnikar et al., 2020). La zonulina è una proteina che aumenta la permeabilità della barriera intestinale ed è spesso coinvolta nello sviluppo di malattie autoimmuni, incluso il diabete di tipo I. La zonulina provoca lo smontaggio del TJ e quindi viola la barriera intestinale (Fasano, 2011). Pertanto, la zonulina è considerata un marcatore sierico dell’integrità della parete intestinale. I composti polifenolici (metaboliti vegetali secondari con un lungo elenco di proprietà benefiche per l’uomo) sono altri componenti alimentari che migliorano l’integrità intestinale. I flavonoidi sono tra i rappresentanti più abbondanti di questo gruppo. Si trovano principalmente in frutta, verdura, cereali, tè e vino (Kasprzak-Drozd et al., 2021). Ad esempio, il quercetina flavonoide ha aumentato l’integrità intestinale, come studiato nelle cellule Caco-2 (Suzuki e Hara, 2009). Questo effetto è stato associato all’assemblaggio di ZO-2, occludina e claudina-1, nonché all’aumento dell’espressione di claudina-4 e alla resistenza elettrica transepiteliale. La resistenza elettrica delle cellule epiteliali è un indicatore affidabile dell’integrità e della permeabilità del monostrato cellulare e del TJ (Srinivasan et al., 2015). Il consumo di quercetina nel cibo ha aumentato i livelli di mRNA di occludina e ZO-1 nei suini che era accompagnato da una diminuzione dell’endotossina sierica (Zou et al., 2016), un marcatore di endotossemia metabolica spesso associato ad un aumento della permeabilità intestinale. Il flavonoide kaempferolo può avere effetti simili. In uno studio sulle cellule Caco-2 durante le prime 6 ore dopo la somministrazione di kaempferolo, la resistenza elettrica transepiteliale è aumentata in modo significativo e questo è stato correlato all’assemblaggio di occludina e claudina-3 (Suzuki et al., 2011).

Una meta-analisi eseguita per studiare gli effetti della somministrazione orale di composti fenolici sull’integrità della barriera intestinale negli animali ha confermato i loro effetti benefici. In particolare, il miglioramento dell’integrità della parete intestinale si verifica a causa dei tre meccanismi principali: i) aumento dell’espressione delle proteine TJ, ii) diminuzione dei livelli di molecole proinfiammatorie e iii) aumento del potenziale antiossidante intracellulare (Sandoval-Ramírez et al., 2021).

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Pertanto, la nutrizione può influenzare l’integrità dell’intestino e questo è spesso associato a varie condizioni patologiche. L’effetto si verifica principalmente a livello di modulazione della composizione del microbiota intestinale e regolazione del funzionamento della proteina TJ. A questo proposito, un’alimentazione sana può essere considerata come un modo promettente per attenuare varie patologie.

sull’influenza del microbiota intestinale, della dieta e dell’esercizio fisico sulla permeabilità intestinale.

II parte

Infiammazione di basso grado e cervello

by luciano

Cos’è l’infiammazione?

Di solito parliamo di “infiammazione” in relazione a infezioni e lesioni. Quando il corpo è infetto, le cellule immunitarie riconoscono le molecole “non auto” e producono fattori infiammatori, chiamati “citochine”, per coordinare la lotta contro l’infezione. Le citochine avvertono altre cellule immunitarie e le portano al sito di infezione. L’infiammazione viene valutata clinicamente misurando le concentrazioni di citochine o altri marcatori infiammatori nel sangue ed è usata come segno di infezione.

Cos’è l’infiammazione di basso grado?

È una domanda a cui rimane difficile rispondere. L’infiammazione di basso grado è solitamente definita come “la produzione cronica, ma in uno stato di basso grado, di fattori infiammatori”. Le condizioni caratterizzate da infiammazione di basso grado sono ad esempio l’obesità (1), la depressione (2) o il dolore cronico (3). L’infiammazione di basso grado non deriva da un’infezione, ma sono coinvolti diversi meccanismi fisiologici. Le concentrazioni di fattori infiammatori in queste condizioni sono complessivamente leggermente più alte rispetto alle popolazioni sane, ma rimangono comunque negli intervalli di salute. È quindi difficile determinare se un paziente specifico mostra “infiammazione di basso grado”, ma può essere meglio definito a livello di un gruppo di pazienti.

Infiammazione e cervello

Quando siamo malati, spesso vogliamo dormire, abbiamo un appetito ridotto, preferiamo stare a casa da soli, abbiamo difficoltà a concentrarci e possiamo essere un po’ lunatici. Tutti questi sentimenti e comportamenti sono indotti dalle citochine! Infatti, oltre a coordinare la lotta contro le infezioni nella periferia del corpo, le citochine agiscono anche nel cervello e inducono cambiamenti comportamentali (4). Tutti questi cambiamenti comportamentali sono adattivi, con lo scopo di limitare la diffusione dell’infezione e consentire al corpo di risparmiare energia per combattere l’infezione invece di, diciamo, uscire a fare festa con gli amici.

Tuttavia, gli effetti comportamentali delle citochine non sono sempre benefici. Quando il segnale delle citochine è troppo forte o dura a lungo, come nei malati di cancro durante il trattamento con citochine, questi effetti possono diventare disadattivi e portare ad alterazioni comportamentali croniche e patologiche, come la depressione (5). L’infiammazione è quindi (si ipotizza che) un contributo alla depressione (4). Una differenza fondamentale tra l’infezione o la terapia del cancro e la maggior parte dei casi di depressione è, tuttavia, il livello di produzione di fattori infiammatori. I livelli di citochine sono alti durante l’immunoterapia, cioè “infiammazione”, mentre la depressione è caratterizzata da uno stato di “infiammazione di basso grado”.

La percentuale di soggetti che soffrono di depressione è più alta in condizioni caratterizzate da infiammazione di basso grado rispetto alla popolazione generale. Ad esempio, dal 20 al 30% degli individui obesi soffre di depressione mentre la prevalenza nella popolazione generale è del 5-10% (6). Mentre è molto probabile che i fattori psicologici siano coinvolti, noi e altri indaghiamo sulla possibilità che l’infiammazione di basso grado contribuisca a questa vulnerabilità psichiatrica (7). In particolare, abbiamo dimostrato che l’infiammazione di basso grado è associata a cambiamenti comportamentali negli individui obesi, come la stanchezza (8) o le funzioni cognitive alterate (9). Un’interpretazione di questa relazione è che la produzione di fattori infiammatori in uno stato di basso grado può essere sufficiente a indurre alterazioni comportamentali e quindi potrebbe essere un fattore che partecipa alla vulnerabilità alla depressione.

Infiammazione di basso grado e dolore cronico

L’associazione tra infiammazione di basso grado e alterazioni comportamentali ha indotto il team del Behavioral Medicine Pain Treatment Service presso l’ospedale universitario Karolinska di Stoccolma (Svezza) a chiedersi se l’infiammazione di basso grado possa modulare l’efficacia dei trattamenti comportamentali per il dolore cronico. Le strategie cognitive e comportamentali sono infatti gli obiettivi dei trattamenti comportamentali per il dolore cronico e l’infiammazione di basso grado potrebbe prevenire gli effetti di tali trattamenti.

In collaborazione con questo gruppo, abbiamo dimostrato che i risultati del trattamento sono migliorati nei pazienti con dolore cronico e bassi livelli di fattori infiammatori, mentre i pazienti con “infiammazione di basso grado”, cioè con livelli più elevati di marcatori infiammatori ma ancora nell’intervallo sano, hanno mostrato meno miglioramenti (10).

Sebbene questo studio sia stato solo esplorativo, i risultati suggeriscono che l’infiammazione di basso grado può promuovere uno stato di resistenza al trattamento comportamentale per il dolore cronico e dare una potenziale spiegazione per quanto riguarda i pazienti non rispondenti.

Informazioni su Julie Lasselin

La dottoressa Julie Lasselin è una “psiconeuroimmunologa”, che conduce ricerche che valutano le relazioni tra il cervello e il sistema immunitario. Ha conseguito il dottorato di ricerca nel 2012 presso NutriNeuro a Bordeaux, in Francia. Ha poi lavorato come post-dottorato presso il Dipartimento di Neuroscienze Cliniche (Divisione di Psicologia), Karolinska Institute e presso lo Stress Research Institute, Università di Stoccolma a Stoccolma, Svezia. Julie è attualmente un post-dottorato presso l’Istituto di Psicologia Medica e Immunobiologia Comportamentale di Essen, in Germania, ed è affiliata all’Istituto Karolinska e all’Università di Stoccolma. La sua ricerca si concentra sul contributo dell’infiammazione sullo sviluppo di sintomi neuropsichiatrici in popolazioni vulnerabili, come i pazienti affetti da obesità e diabete di tipo 2. Svolge sia studi osservazionali clinici che studi sperimentali utilizzando il modello di somministrazione di lipopolisaccaride (un componente del guscio batterico) nell’uomo. Valuta anche più specificamente il ruolo dell’infiammazione nella fatica e nei cambiamenti motivazionali, due sintomi che sono altamente sensibili all’infiammazione e possono spiegare la vulnerabilità psichiatrica dei pazienti obesi.

Riferimenti

1. Wellen, K.E. e G.S. Hotamisligil, cambiamenti infiammatori indotti dall’obesità nel tessuto adiposo. J Clin Invest, 2003. 112:1785-8.

2. Dantzer, R., Depressione e infiammazione: una relazione intricata. Psichiatria biologica, 2012. 71: pag. 4-5.

3. Parkitny, L., et al., Infiammazione nella sindrome del dolore regionale complesso: una revisione sistematica e una meta-analisi. Neurologia, 2013. 80:106-17.

4. Dantzer, R., et al., Dall’infiammazione alla malattia e alla depressione: quando il sistema immunitario soggioga il cervello. Nat Rev Neurosci, 2008. 9:46-56.

5. Capuron, L. e A.H. Miller, Sistema immunitario alla segnalazione cerebrale: implicazioni neuropsicofarmacologiche. Pharmacol Ther, 2011. 130:226-38.

6. Evans, D.L., et al., Disturbi dell’umore nei malati medici: revisione scientifica e raccomandazioni. Psichiatria biologica, 2005. 58:175-89.

7. Capuron, L., J. Lasselin e N. Castanon, ruolo dell’infiammazione guidata dall’obesità nella morbilità depressiva. Neuropsicofarmacologia, 2016 (in stampa).

8. Lasselin, J., et al., I sintomi di stanchezza si riferiscono all’infiammazione sistemica nei pazienti con diabete di tipo 2. Brain Behav Immun, 2012. 26:1211-9.

9. Lasselin, J., et al., L’infiammazione di basso grado è uno dei principali contributori allo spostamento del set di attenzione compromesso nei soggetti obesi. Immune al comportamento cerebrale, 2016. 58:63-68.

10. Lasselin, J., et al., L’infiammazione di basso grado può moderare l’effetto del trattamento comportamentale per il dolore cronico negli adulti. J Behav Med, 2016. 39:916-24.