Per il test completo: Tetiana R. Dmytriv et al.
DOI 10.3389/fphys.2024.1380713. PUBBLICATO 08 luglio 2024
In Evidenza
1. La parete intestinale [1] è composta da tre strati: mucosa, epiteliale e lamina propria. Lo strato mucoso è abitato da microrganismi, molti dei quali coesistono reciprocamente beneficamente all’interno del corpo umano. Questi microrganismi modulano molti se non la maggior parte dei processi viventi: dallo sviluppo del sistema immunitario e nervoso nelle prime fasi della vita all’induzione dell’infiammazione cronica che causa neurodegenerazione nell’invecchiamento. Nonostante il fatto che questi microrganismi abbiano coesistito con gli esseri umani per molti anni, in determinate condizioni il sistema immunitario enterale della lamina propria può percepirli come estranei e innescare una risposta pro-infiammatoria.
2. Normalmente, la mucosa intestinale è semipermeabile. Consente l’assorbimento selettivo dei nutrienti nel flusso sanguigno, ma impedisce l’ingresso di microrganismi potenzialmente dannosi e dei loro prodotti di scarto dal contatto con il sistema immunitario enterale. Uno squilibrio del microbiota intestinale, chiamato disbiosi, può causare un disturbo dell’integrità intestinale e aumentare la permeabilità intestinale.
3. L’eccessiva permeabilità della parete intestinale provoca lo sviluppo di un’infiammazione cronica di basso grado.
4. La nutrizione sembra essere il più semplice agente non farmacologico di integrità e permeabilità della parete intestinale. Può avere sia un effetto negativo, come l’HFD che induce l’endotossemia metabolica, sia un effetto positivo, come una dieta ricca di polifenoli vegetali o prodotti lattiero-caseari fermentati, aumentando l’espressione delle proteine TJ [2] e promuovendo lo sviluppo di batteri benefici.
5. L’esercizio fisico può anche influenzare la permeabilità intestinale. I suoi effetti dipendono dalla durata e dall’intensità dell’esercizio. Lo sforzo fisico acuto esteso spesso aumenta la permeabilità intestinale che può essere correlata all’induzione dello stress da calore, che gli organismi non possono far fronte in quel momento a causa delle risorse insufficienti. D’altra parte, gli esercizi regolari di bassa e moderata intensità, che sono di natura adattiva, hanno per lo più un effetto positivo sull’integrità dell’intestino e ne riducono la permeabilità.
La ricerca
“La parete intestinale è una barriera selettivamente permeabile tra il contenuto del lume intestinale e l’ambiente interno del corpo. I disturbi della permeabilità della parete intestinale possono potenzialmente portare a un’attivazione indesiderata del sistema immunitario enterico a causa di un contatto eccessivo con il microbiota intestinale e i suoi componenti e lo sviluppo di endotossemia, quando il livello di lipopolisaccaridi batterici aumenta nel sangue, causando infiammazione cronica a bassa intensità. In questa revisione, vengono trattati i seguenti aspetti: la struttura della barriera della parete intestinale; l’influenza del microbiota intestinale sulla permeabilità della parete intestinale attraverso la regolazione del funzionamento delle proteine a giunzione stretta, la sintesi/degradazione del muco e degli effetti antiossidanti; i meccanismi molecolari di attivazione della risposta proinfiammatoria causata dall’invasione batterica attraverso le cascate di segnalazione TIRAP/MyD88 e TRAM/TRIF indotte da TLR4; l’influenza della nutrizione sulla permeabilità intestinale e l’influenza dell’esercizio fisico con un’enfasi sullo stress da calore indotti dall’esercizio e sull’ipossia. Nel complesso, questa revisione fornisce alcune informazioni su come prevenire l’eccessiva permeabilità della barriera intestinale e i processi infiammatori associati coinvolti in molte, se non nella maggior parte delle patologie. Alcune diete e l’esercizio fisico dovrebbero essere approcci non farmacologici per mantenere l’integrità della funzione di barriera intestinale e fornire il suo funzionamento efficiente. Tuttavia, in tenera età, l’aumento della permeabilità intestinale ha un effetto ormetico e contribuisce allo sviluppo del sistema immunitario.
Introduzione
La parete intestinale è un sistema complesso composto da quattro strati: mucosa, sottomucosa, muscolo e serosa. Il termine “barriere intestinale” enfatizza la componente protettiva della parete intestinale, mentre la permeabilità intestinale è una caratteristica misurabile dello stato funzionale della barriera intestinale (Bischoff et al., 2014). La parete fornisce un assorbimento selettivo di nutrienti e altri componenti del lume intestinale. Allo stesso tempo, la barriera intestinale protegge il corpo dall’ingresso di sostanze estranee indesiderate, particelle di cibo, microrganismi e loro componenti. Negli organismi normalmente funzionanti, la permeabilità della parete intestinale è strettamente controllata, ma il suo disturbo, se non adeguatamente fissato, può portare a molte, se non la maggior parte, patologie acquisite (Gieryńska et al., 2022).
Il tratto gastrointestinale (GIT) è abitato da diversi microbi chiamati microbiota intestinale che formano una comunità molto dinamica.
Figura 1 La struttura schematica della barriera intestinale. Per i dettagli vedi il testo.
L'”Ipotesi dei vecchi amici” suggerisce che le persone si sono evolute con molti microbi che, oltre a molte funzioni fisiologiche, stimolano anche lo sviluppo del sistema immunitario e ne regolano il funzionamento (Rook, 2023). Gli antigeni microbici sono sotto costante sorveglianza da parte del sistema immunitario enterico. Le cellule T immunitarie regolatorie sono responsabili del mantenimento della tolleranza immunitaria del microbiota intestinale omeostatico (Wu e Wu, 2012). Tuttavia, l’aumento della permeabilità intestinale può promuovere la traslocazione dei batteri luminali e dei modelli molecolari associati ai microbi, in particolare i lipopolisaccaridi (LPS) dall’intestino al flusso sanguigno, innescando lo sviluppo di endotossemia e infiammazione cronica a bassa intensità (Vanuytsel et al., 2021). L’endotossemia indotta dalla dieta è definita come endotossemia metabolica. Ad esempio, Cani et al. (2007) hanno stabilito che una dieta ricca di grassi ha aumentato cronicamente le concentrazioni plasmatiche di LPS da due a tre volte.
I lipopolisaccaridi endogeni LPS vengono costantemente rilasciati a causa della morte di batteri Gram-negativi nell’intestino. Con un aumento della permeabilità della barriera intestinale, gli LPS vengono assorbiti nel flusso sanguigno portale, da dove vengono trasportati dalle lipoproteine direttamente nel fegato, formando l’asse intestino-fegato. Inoltre, sono metabolizzati dagli enzimi epatici ed escreti con la bile. Tuttavia, se la loro degradazione o l’escrezione biliare sono compromesse, l’LPS può raggiungere la circolazione sistemica, dove si lega al recettore Toll-like 4 (TLR4) su leucociti, cellule endoteliali e piastrine, causando infiammazione arteriosa. In definitiva, questo porta all’attivazione della coagulazione del sangue e alla formazione di trombi, che dimostra che l’infiammazione indotta da LPS associata all’aumento della permeabilità della parete intestinale può essere coinvolta nello sviluppo dell’aterosclerosi e delle malattie trombotiche (Violi et al., 2023). In generale, la rottura della funzione di barriera intestinale è coinvolta in molte malattie correlate e non correlate al GIT, tra cui la malattia infiammatoria intestinale, la malattia epatica associata alla disfunzione metabolica, il malassorbimento degli acidi biliari, la celia, il diabete di tipo I, l’obesità, la schizofrenia e altre (Vanuytsel et al., 2021). Potenzialmente, questo potrebbe essere superato da un intervento non farmacologico basato su dieta ed esercizi (Pražnikar et al., 2020; Ordille e Phadtare, 2023) che promuovono un ecosistema intestinale sano e alleviano i sintomi di molte patologie.
In questa recensione, descriviamo la struttura della parete intestinale e i meccanismi molecolari della risposta pro-infiammatoria causata dall’invasione batterica a causa del disturbo della permeabilità della parete intestinale, nonché le influenze del microbiota intestinale, della dieta e degli esercizi sulla permeabilità della parete intestinale. Diete specifiche ed esercizi regolari a bassa e moderata intensità sono proposti come approcci non farmacologici efficaci per mantenere l’integrità della parete intestinale e il suo funzionamento efficiente. Tuttavia, in tenera età, la perdita controllata dell’intestino può essere necessaria per innescare lo sviluppo del sistema immunitario attraverso meccanismi ormetici.
2 La struttura della barriera intestinale
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3 Permeabilità intestinale
La semipermeabilità o permeabilità selettiva è una caratteristica cruciale della parete intestinale. Limita la penetrazione degli agenti patogeni ma consente la permeabilità di nutrienti, acqua e ioni. I fattori endogeni (ad esempio, infiammazione) ed esogeni (ad esempio, componenti dietetici, sostanze tossiche o farmaci) possono aumentare la permeabilità intestinale e causare la formazione di un cosiddetto “intestino permeabile”. Quest’ultimo è caratterizzato dalla penetrazione di antigeni alimentari, commensali o batteri patogeni nel sangue, causando lo sviluppo di infiammazione (Vanuytsel et al., 2021). Alcune malattie possono anche agire come fattore dirompente della barriera intestinale. Ad esempio, diversi studi dimostrano che l’iperglicemia, una caratteristica chiave del diabete, induce la disfunzione della barriera intestinale (Thaiss et al., 2018; Dubois et al., 2023). L’esposizione prolungata al glucosio ad alti livelli aumenta la capacità di migrazione della linea cellulare del colon umano Caco-2, con il risultato che gli strati appaiono meno organizzati rispetto alle condizioni fisiologiche. In particolare, questo è associato a una diminuzione dell’espressione delle proteine della giunzione stretta (TJ), che contribuisce all’interruzione della rete strutturale ad esse associata e a un aumento della permeabilità della barriera intestinale (Dubois et al., 2023). A sua volta, questo contribuisce alla penetrazione dei batteri luminali e allo sviluppo della disbatteriosi con conseguente infiammazione. Ad esempio, Harbison et al. (2019) hanno dimostrato che i bambini con diabete di tipo I hanno disbiosi del microbiota intestinale associata ad un aumento della permeabilità intestinale. In particolare, sono stati osservati una minore diversità microbica, un numero inferiore di specie batteriche antinfiammatorie e batteri produttori di SCFA, e questi cambiamenti non sono stati spiegati dalle differenze nella dieta. Pertanto, alcune malattie, tra cui il diabete, possono anche svolgere il ruolo di disgregatori della barriera intestinale. Ad esempio, diversi studi dimostrano che l’iperglicemia, una caratteristica chiave del diabete, induce la disfunzione della barriera intestinale (Thaiss et al., 2018; Dubois et al., 2023). L’esposizione prolungata al glucosio ad alti livelli aumenta la capacità di migrazione della linea cellulare del colon umano Caco-2, con il risultato che gli strati appaiono meno organizzati rispetto alle condizioni fisiologiche. In particolare, questo è associato a una diminuzione dell’espressione delle proteine della giunzione stretta (TJ), che contribuisce all’interruzione della rete strutturale ad esse associata e a un aumento della permeabilità della barriera intestinale (Dubois et al., 2023). A sua volta, questo contribuisce alla penetrazione dei batteri luminali e allo sviluppo della disbatteriosi con conseguente infiammazione. Ad esempio, Harbison et al. (2019) hanno dimostrato che i bambini con diabete di tipo I hanno disbiosi del microbiota intestinale associata ad un aumento della permeabilità intestinale. In particolare, sono stati osservati una minore diversità microbica, un numero inferiore di specie batteriche antinfiammatorie e batteri produttori di SCFA, e questi cambiamenti non sono stati spiegati dalle differenze nella dieta. Pertanto, alcune malattie, tra cui il diabete, possono anche svolgere il ruolo di disgregatori della barriera intestinale.
Il muco e l’epitelio sono i componenti più importanti della barriera intestinale che limitano lo sviluppo dell’infiammazione. Lo strato mucoso è costituito da due sottostrati (Figura 1). Lo strato esterno è spesso e sciolto. È abitato da un gran numero di microrganismi commensali che formano colonie e, in condizioni di salute, i batteri patogeni non possono crescere oltre le loro o penetrare ulteriormente. In altre parole, i microrganismi omeostatici competono in modo efficiente con quelli potenzialmente patogeni e prevengono la loro eccessiva proliferazione. Il sottostrato interno, al contrario, è solido e contiene solo pochi microbi (Usuda et al., 2021). Il microbiota intestinale svolge un ruolo importante nel cambiare la composizione del muco, regolandone la sintesi e la degradazione. Le cellule epiteliali sono collegate da proteine TJ (Lee et al., 2018) che regolano l’assorbimento di acqua, ioni e sostanze disciolte. Includono due categorie funzionali di proteine: proteine transmembrana integrale, situate al confine delle membrane cellulari adiacenti, e proteine della membrana periferica adattiva che collegano le proteine integrali con il citoscheletro dell’actina. Il primo include occludina, claudine, molecole di adesione junction e tricellulina, mentre i secondi includono zonula occludens-1 (ZO-1), ZO-2 e ZO-3 (Lee et al., 2018). Il microbiota intestinale può influenzare l’espressione e la localizzazione di tutte queste proteine TJ.
3.1 Influenza del microbiota intestinale sulle proteine a giunzione stretta
Le proteine TJ regolano il tasso di trasporto paracellulare, compreso il trasporto dei nutrienti consumati attraverso il percorso tra le cellule epiteliali vicine. Nelle micrografie elettroniche le proteine TJ sembrano punti di fusione delle membrane delle cellule vicine dove non c’è spazio intercellulare in questi luoghi (Gonzalez- Mariscal et al., 2003). Svolgono il ruolo di sensori delle condizioni ambientali che regolano dinamicamente il trasporto paracellulare di soluti (Ulluwishewa et al., 2011). La disregolazione delle proteine TJ può portare a un’eccessiva permeabilità della barriera intestinale.
I batteri possono modificare l’espressione e la distribuzione delle proteine TJ e quindi influenzare la permeabilità intestinale. Ad esempio, alcuni ceppi patogeni di Escherichia coli, tra cui il ceppo E. coli O157:H7 che causa diarrea sanguinolenta, producono tossine come le tossine Shiga (STx). Questi ultimi sopprimono la biosintesi delle proteine e contribuiscono allo sviluppo della sindrome uremica emolitica, che è una complicanza pericolosa per la vita. Pradhan et al. (2020) hanno scoperto che STx2a diminuisce l’espressione delle proteine TJ come ZO-2, occludina e claudina-1 (Pradhan et al., 2020). Tuttavia, questo ceppo richiede la presenza di E. coli non patogeni, che migliora l’espressione di Stx2a. In questo modo, l’E. coli non patogeno diminuisce l’espressione delle proteine TJ, aumentando la produzione della tossina STx2a da parte del ceppo E. coli O157:H7 (Xiaoli et al., 2018). Ciò indica che, in determinate condizioni, anche il microbiota non patogeno può avere un impatto negativo sulla permeabilità della parete intestinale. Al contrario, l’uso di probiotici (microrganismi viventi che sono benefici per l’organismo ospite se somministrati in quantità adeguate) può contribuire all’integrità della barriera intestinale (Ulluwishewa et al., 2011; Gou et al., 2022). In particolare, le specie Lactobacillus e Bifidobacterium sono i probiotici più comunemente usati. Ad esempio, Lactobacillus reuteri aumenta l’espressione delle proteine TJ e quindi supporta l’integrità della parete intestinale (Gou et al., 2022). La somministrazione orale di L. reuteri I5007 ha aumentato significativamente i livelli di claudina-1, occludina e ZO-1 nei suinetti appena nati. Uno studio in vitro ha dimostrato che il pretrattamento della linea cellulare epiteliale intestinale suina J2 con questo ceppo batterico ha soppresso una diminuzione indotta da LPS nell’espressione proteica TJ (Yang et al., 2015). La somministrazione di L. plantarum nel duodeno di persone sane ha aumentato il livello di ZO-1 e occludina. Tuttavia, L. plantarum non ha influenzato in modo significativo l’espressione del modello epiteliale umano di occludina in vitro, ma ha indotto la traslocazione di ZO-1 nella regione TJ che forma un sigillo paracellulare tra le cellule epiteliali (Karczewski et al., 2010; Caminero et al., 2023). Bifidobacterium infantis e L. acidophilus hanno impedito la disregolazione dei livelli di occludina e claudina-1 nella linea cellulare del carcinoma del colon (Caco-2) stimolata dal trattamento IL-1β. Questi ceppi hanno normalizzato la loro espressione e hanno contribuito all’integrità della barriera intestinale (Guo et al., 2017). Per comodità, abbiamo riassunto alcune informazioni disponibili riguardanti l’influenza di diversi ceppi batterici probiotici sulle proteine TJ nella Tabella 1. In generale, i batteri probiotici possono sia aumentare che diminuire le proteine TJ. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, questo non causa un’eccessiva permeabilità intestinale, ma al contrario, la normalizza e contribuisce alla sua integrità.
Gli antibiotici usati per trattare le infezioni batteriche possono influenzare negativamente il microbiota intestinale. Causano uno squilibrio tra gruppi specifici di batteri e innescano lo sviluppo della disbatteriosi (Tulstrup et al., 2015). La disbatteriosi, a sua volta, contribuisce alla permeabilità intestinale. Un aumento della popolazione di batteri patogeni alla disbacteriosi che probabilmente producono livelli più elevati di LPS, può danneggiare le cellule epiteliali della barriera intestinale e contribuire ad aumentare la permeabilità intestinale. Ad esempio, è stato dimostrato che i cambiamenti nella composizione microbica erano correlati con un aumento della permeabilità intestinale nei soggetti dipendenti dall’alcol (Leclercq et al., 2014).
Inoltre, il microbiota intestinale è una fonte significativa di proteasi digestive utilizzate per abbattere le proteine ospiti per le proprie esigenze. Tuttavia, l’eccessiva attività delle proteasi microbiche può interrompere i componenti epiteliali della barriera intestinale a causa della scissione delle proteine TJ. A loro volta, i cambiamenti nelle proteine TJ portano ad un aumento della permeabilità paracellulare della barriera epiteliale (Caminero et al., 2023).
3.2 Il ruolo del microbiota intestinale nella biosintesi e nella degradazione dei componenti dello strato mucoso
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3.3 Effetti antiossidanti dei microrganismi intestinali
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4 Meccanismi molecolari dell’attivazione della risposta pro-infiammatoria causata dall’invasione batterica
La disbatteriosi del microbiota intestinale può portare all’interruzione della funzione della barriera intestinale e all’omeostasi immunitaria. L’aumento della permeabilità intestinale facilita la traslocazione dei microbi, dei loro componenti e dei prodotti microbici nel flusso sanguigno e il loro riconoscimento da parte delle cellule immunitarie ospiti (Longo et al., 2020). Il microbiota intestinale è il principale serbatoio di endotossine proinfiammatorie all’interno del corpo. In particolare, l’LPS, il componente principale della membrana esterna dei batteri Gram-negativi, può causare la cosiddetta endotossemia. Quest’ultimo si sviluppa quando il livello di LPS nel sangue aumenta e questo porta all’attivazione di una risposta immunitaria pro-infiammatoria che innesca un’infiammazione sistemica di basso grado (André et al., 2019). Un aumento indotto dalla dieta della concentrazione di LPS nel sangue è chiamato endotossemia metabolica. Il livello di LPS nel siero del sangue dei topi che hanno consumato una dieta ricca di grassi (HFD) per 4 settimane è simile al suo livello di endotossemia metabolica (Mohammad e Thiemermann, 2021). Questo mostra chiaramente come la nutrizione possa influenzare la permeabilità intestinale e la risposta immunitaria. L’interazione dinamica tra il microbiota intestinale e il sistema immunitario intestinale svolge un ruolo chiave nel mantenimento dell’omeostasi intestinale. Le cellule ospiti contengono recettori di riconoscimento del modello (PRR) che riconoscono i modelli molecolari associati agli agenti patogeni batterici (PAMP). Questi ultimi sono motivi batterici altamente conservati, posseduto in LPS, oligodeossinucleotidi, peptidoglicani e altri che possono innescare la risposta immunitaria dell’ospite (Asiamah et al., 2019).
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4.1 Attivazione precoce/tarditiva dell’infiammazione da parte di TIRAP/MyD88 e TRAM/TRIF cascate di segnalazione
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