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Livelli di sCD14 e LBP nel siero come marcatori di sensibilità al glutine non celiaca

by luciano

La sensibilità al glutine non celiaca è di difficile individuazione per la mancanza -fino ad ora – di marcatori che possano individuala. Fino ad oggi, infatti, l’unico modo per diagnosticarla è la dieta per esclusione. Metodo non facile anche perché i sintomi della sensibilità al glutine non celiaca si sovrappongono a quelli di altri disturbi gastrointestinali. Lo studio di seguito presentato ha evidenziato una forte correlazione tra la sensibilità al glutine non celiaca e la presenza di due specifici marcatori: nuove prospettive si aprono, quindi, per una migliore e più accurata diagnosi.

“Un nuovo studio potrebbe spiegare perché le persone che non soffrono di celiachia o di allergia al grano sperimentano tuttavia una varietà di sintomi gastrointestinali ed extra-intestinali dopo aver ingerito grano e cereali correlati. I risultati suggeriscono che questi individui hanno una barriera intestinale indebolita (intestino permeabile), che porta a una risposta immunitaria infiammatoria in tutto il corpo.
Lo studio, condotto da ricercatori del Columbia University Medical Center, è stato riportato sulla rivista Gut. Nello studio, i ricercatori hanno esaminato 80 individui: 40 soggetti con malattia celiaca e 40 con sensibilità al glutine. Nonostante l’esteso danno intestinale associato alla malattia celiaca, i marcatori ematici dell’attivazione immunitaria sistemica innata non erano elevati nel gruppo della malattia celiaca. Ciò suggerisce che la risposta immunitaria intestinale nei pazienti celiaci è in grado di neutralizzare i microbi o le componenti microbiche che possono passare attraverso la barriera intestinale danneggiata, prevenendo così una risposta infiammatoria sistemica contro molecole altamente immunostimolanti.
Il gruppo con sensibilità al glutine era marcatamente diverso. Non avevano le cellule T citotossiche intestinali osservate nei pazienti celiaci, ma avevano un marcatore di danno cellulare intestinale correlato con marcatori sierologici di attivazione immunitaria sistemica acuta. I risultati suggeriscono che l’attivazione immunitaria sistemica identificata nella NCWS è collegata ad una maggiore traslocazione di componenti microbici e alimentari dall’intestino alla circolazione, in parte a causa del danno cellulare intestinale e dell’indebolimento della barriera intestinale.
È importante sottolineare che i ricercatori hanno scoperto che i soggetti sensibili al glutine che seguivano una dieta che escludeva il grano e i cereali correlati per sei mesi erano in grado di normalizzare i loro livelli di attivazione immunitaria e i marcatori di danno cellulare intestinale. Ciò suggerisce che testando la sindrome dell’intestino permeabile potrebbe essere possibile identificare gli individui che trarrebbero beneficio dai cambiamenti nella dieta.
In sintesi, i risultati di questo studio su individui con sensibilità al grano in assenza di malattia celiaca dimostrano (1) livelli sierici significativamente aumentati di sCD14 e LBP, nonché reattività anticorpale verso antigeni microbici, indicando l’attivazione immunitaria sistemica; (2) un’espressione elevata di FABP2 che è correlata con le risposte immunitarie sistemiche ai prodotti batterici, suggerendo un’integrità della barriera epiteliale intestinale compromessa e un’aumentata traslocazione microbica; e (3) un cambiamento significativo verso la normalizzazione dei livelli dei marcatori di attivazione immunitaria, così come dell’espressione di FABP2, in risposta alla dieta restrittiva, che è associata al miglioramento dei sintomi. I nostri dati stabiliscono la presenza di marcatori oggettivi di attivazione immunitaria sistemica e di danno alle cellule epiteliali negli individui affetti. I risultati dell’analisi multivariata dei dati suggeriscono che un pannello selezionato di questi potrebbe essere utile per identificare i pazienti con NCWS o sottogruppi di pazienti in futuro. È importante sottolineare che questo studio non affronta il potenziale meccanismo o i fattori scatenanti molecolari responsabili della presunta perdita di integrità della barriera epiteliale e della traslocazione microbica. Sono necessarie ulteriori ricerche per studiare il meccanismo responsabile del danno intestinale e della violazione della barriera epiteliale, valutare il potenziale utilizzo dei marcatori immunitari identificati per la diagnosi degli individui affetti e/o monitorare la risposta a specifiche strategie di trattamento ed esaminare potenziali terapie per contrastare il danno delle cellule epiteliali e l’attivazione immunitaria sistemica negli individui affetti. https://www.metsol.com/blog/leaky-gut-maybe-cause-gluten-sensitivity-non-celiac-individuals/”

Note

(1) – LBP is a 65-kDa soluble acute-phase protein mainly produced by hepatocytes5, intestinal epithelial cells6, and visceral adipocytes7. Recent studies demonstrated that serum LBP level correlates positively with obesity8, metabolic syndrome9, type 2 diabetes10,11, and atherosclerosis12,13

(2) – Soluble CD14 subtype (sCD14-ST) is is a glycoprotein expressed on the surface of monocytes and macrophages.

More…..This prospective observational study evaluated soluble CD14 subtype (sCD14-ST) as an early diagnosis and monitoring biomarker for neonatal sepsis in controls, patients with sepsis, or systemic inflammatory response syndrome (SIRS)

Glutine, permeabilità intestinale, infiammazione, permeabilità barriera ematoencefalica: dall’intestino al cervello.

by luciano

In evidenza alcune risultanze della ricerca Leaky Gut, Leaky Brain? Mark E. M. Obrenovich 2018 MDPI:

Omissis……

“Il modo in cui le proteine e i peptidi della gliadina resistenti alla digestione (A-gliadina P31–43) possono indurre una risposta allo stress o innescare risposte immunitarie innate può essere uno dei meccanismi nella perdita di tolleranza al glutine [32]. È stato dimostrato che la risposta immunitaria innata aumenta la zonulina, che è un modulatore delle giunzioni strette intercellulari e del traffico di macromolecole importanti nella tolleranza e nelle risposte immunitarie. La disregolazione della via della zonulina può aumentare la permeabilità delle giunzioni strette (epitelio intestinale) e [33]. L’invecchiamento può anche influenzare le barriere di permeabilità poiché è stato riscontrato che le risposte immunitarie innate aumentano nelle scimmie anziane in linea con carichi di traslocazione microbica più elevati, ma i profili del microbioma dell’RNA 16S non hanno mostrato grandi differenze in base all’età. I meccanismi dietetici ricavati da studi sulle scimmie dimostrano disfunzione della barriera gastrointestinale e permeabilità intestinale correlata all’età e risposte alterate a una dieta occidentale, senza malattia celiaca.”

Omissis…..

“La permeabilità intestinale può essere una delle cause (da sottolineare) delle malattie concomitanti che coinvolgono interruzioni nella barriera ematoencefalica [4,6,10,13,15,16,29] e numerosi studi indicano che l’ipossia e/o l’infiammazione aumentano la permeabilità paracellulare della BEE (barriera ematoencefalica)[12].”

Omissis…..

“Insieme alle proteine di trasporto selettive, le barriere consentono ai nutrienti, all’ossigeno, agli aminoacidi, ad alcuni farmaci e al glucosio di entrare nel liquido cerebrospinale e impediscono alle molecole idrofobiche di passare nelle interfacce delle barriere sangue-fluido cerebrospinale, vale a dire nel liquido cerebrospinale e nel plesso coroideo.”

Omissis…..

“L’infiammazione interrompe la BBB: The blood-brain barrier (BBB) is a selective semi-permeable membrane between the blood and the interstitium of the brain, allowing cerebral blood vessels to regulate molecule and ion movement between the blood and the brain.). Molte malattie e fattori di stress fisiologici che colpiscono il sistema nervoso centrale alterano anche l’integrità funzionale della BEE = BBB (barriera ematoencefalica)[15,16]. Influiscono sulla capacità della barriera di limitare selettivamente il passaggio di sostanze dal sangue al cervello. In aggiunta a ciò, l’ipossia e/o l’infiammazione e il processo infiammatorio alterano le proprietà di permeabilità e contribuiscono alla patofisiologia delle malattie del sistema nervoso centrale, portando ad un rilascio alterato di agenti terapeutici al cervello [10].”

Riassumendo (dall’intestino al cervello):
peptidi della gliadina possono innescare la risposta del sistema immunitario innato
la risposta immunitaria innata aumenta la zonulina
la disregolazione della via della zonulina può aumentare la permeabilità delle giunzioni strette (epitelio intestinale) e rendere gli individui suscettibili a possibili disturbi autoimmuni, cancro e infiammazione
la permeabilità intestinale può essere una delle cause (da sottolineare) delle malattie concomitanti che coinvolgono interruzioni nella barriera ematoencefalica

Note
Le barriere più importanti sono la barriera ematoencefalica (BEE), la barriera emato-gastrointestinale (GBB), le barriere emato-oculari e emato-retiniche, le barriere emato-placentarie e emato-testicoli, la barriera emato-timica e la barriera emato-polmonare o delle vie aeree. Ognuna di queste barriere protegge organi e sistemi vulnerabili e sensibili.

La barriera emato-encefalica (BEE) è una unità anatomico-funzionale realizzata dalle particolari caratteristiche delle cellule endoteliali che compongono i vasi del sistema nervoso centrale e ha principalmente una funzione di protezione del tessuto cerebrale dagli elementi nocivi presenti nel sangue, pur tuttavia permettendo il passaggio di sostanze necessarie alle funzioni metaboliche ed al sistema enterocettivo

Nell’intestino, la barriera tra il corpo e l’ambiente luminale è formata dalla mucosa gastrointestinale, che tampona nutrienti, microrganismi e tossine. Le barriere sono semipermeabili, consentendo così un trasporto efficiente dei nutrienti attraverso l’epitelio, escludendo l’ingresso di piccole molecole e organismi potenzialmente dannosi. Le proprietà esclusive della mucosa gastrica e intestinale sono indicate come barriera sanguigna gastrointestinale [20].

La mucosa intestinale è lo strato più interno della parete intestinale. È formata dai villi intestinali che aumentano la superficie di assorbimento dei nutrienti. Come tale, si affaccia direttamente sul lume dell’intestino, a stretto contatto con i prodotti della digestione. Al di sotto della mucosa, procedendo verso l’esterno, si incontrano le rimanenti tuniche: la sottomucosa, la muscolare e la sierosa.

Approfondimento

Titolo originale dell’articolo: A gut-vascular barrier controls the systemic dissemination of bacteria. Science; 1 novembre 2015
“Può sembrare incredibile che ancora oggi si scoprano nell’uomo nuove strutture anatomiche e invece è proprio così. Recentissima, per esempio, è la scoperta, pubblicata sulla rivista Science, di una barriera vascolare-intestinale in grado di impedire ai batteri dell’intestino di passare nel circolo sanguigno. L’ha individuata un’équipe guidata da Maria Rescigno, direttrice del Programma di immunoterapia all’Istituto europeo di oncologia di Milano, che svolge la sua attività di ricerca con il contributo fondamentale di AIRC.
“Sapevamo che, almeno in individui sani, i batteri intestinali rimangono confinati in quest’organo, però volevamo anche capire che cosa ne impedisca la disseminazione” spiega Rescigno. Con esperimenti condotti nei topi, i ricercatori hanno scoperto una nuova struttura vascolare al di sotto dell’epitelio, il tessuto di rivestimento dell’intestino. “È una barriera fatta principalmente di cellule endoteliali- le cellule che rivestono l’interno dei vasi sanguigni – molto vicine le une alle altre, in modo da consentire il passaggio dall’intestino alla circolazione sanguigna delle sostanze nutritive, ma non dei batteri”. I dati raccolti permettono di dire che una barriera analoga è presente anche nell’uomo.
Se la barriera è alterata – e i ricercatori hanno già individuato marcatori in grado di segnalarlo – alcuni batteri possono spostarsi dall’intestino al fegato, creando un’infiammazione che a lungo andare può provocare danni epatici. “Pensiamo sia quello che accade in pazienti con diabete di tipo 2 o in pazienti celiaci che, pur seguendo una dieta senza glutine, mostrano segni di danno epatico” sottolinea la studiosa.
Ora l’idea è capire se ci sono tipi di microbiota (l’insieme della popolazione di batteri in un determinato organo) più o meno protettivi nei confronti della barriera e scoprire i dettagli molecolari degli eventi coinvolti. Altre applicazioni della scoperta potrebbero riguardare l’ambito oncologico. “Stiamo lavorando per capire meglio il coinvolgimento della barriera intestinale nella formazione di metastasi al fegato di tumori intestinali, a partire dall’ipotesi che il trasferimento di batteri possa favorire anche quello delle cellule tumorali”.