Infiammazione intestinale di basso grado

Infiammazione acuta
Infiammazione di basso grado (infiammazione cronica silente)

In evidenza
Importanza dell’ infiammazione di basso grado
Sebbene l’aumento intermittente dell’infiammazione sia fondamentale per la sopravvivenza durante lesioni fisiche e infezioni, recenti ricerche hanno rivelato che alcuni fattori sociali, ambientali e legati allo stile di vita possono favorire l’infiammazione cronica sistemica (SCI) che, a sua volta, può portare a diverse patologie che, nel loro insieme, rappresentano le principali cause di disabilità e mortalità in tutto il mondo, come malattie cardiovascolari, cancro, diabete mellito, malattia renale cronica, steatosi epatica non alcolica e malattie autoimmuni e neurodegenerative. Nella presente Prospettiva descriviamo i meccanismi multilivello alla base della SCI e diversi fattori di rischio che promuovono questo fenotipo dannoso per la salute, tra cui infezioni, inattività fisica, cattiva alimentazione, sostanze tossiche ambientali e industriali e stress psicologico. Inoltre, suggeriamo potenziali strategie per promuovere la diagnosi precoce, la prevenzione e il trattamento della SCI. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. David Furman. 2020.

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Chronic inflammatory diseases are the most significant cause of death in the world. The World Health Organization (WHO) ranks chronic diseases as the greatest threat to human health. The prevalence of diseases associated with chronic inflammation is anticipated to increase persistently for the next 30 years in the United States. in 2000, nearly 125 million Americans were living with chronic conditions and 61 million (21%) had more than one. In recent estimates by Rand Corporation, in 2014 nearly 60% of Americans had at least one chronic condition, 42% had more than one and 12% of adults had 5 or more chronic conditions. Worldwide, 3 of 5 people die due to chronic inflammatory diseases like stroke, chronic respiratory diseases, heart disorders, cancer, obesity, and diabetes.

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Although intermittent increases in inflammation are critical for survival during physical injury and infection, recent research has revealed that certain social, environmental and lifestyle factors can promote systemic chronic inflammation (SCI) that can, in turn, lead to several diseases that collectively represent the leading causes of disability and mortality worldwide, such as cardiovascular disease, cancer, diabetes mellitus, chronic kidney disease, non-alcoholic fatty liver disease and autoimmune and neurodegenerative disorders. In the present Perspective we describe the multi-level mechanisms underlying SCI and several risk factors that promote this health-damaging phenotype, including infections, physical inactivity, poor diet, environmental and industrial toxicants and psychological stress. Furthermore, we suggest potential strategies for advancing the early diagnosis, prevention and treatment of SCI.

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L’infiammazione è una componente centrale dell’immunità innata (aspecifica). In termini generici, l’infiammazione è una risposta locale al danno cellulare caratterizzata da aumento del flusso sanguigno, dilatazione capillare, infiltrazione leucocitaria e produzione localizzata di una serie di mediatori chimici, che contribuiscono all’eliminazione degli agenti tossici e alla riparazione dei tessuti danneggiati(1). È ormai chiaro che la cessazione (in alternativa nota come risoluzione) dell’infiammazione è un processo attivo che coinvolge citochine e altri mediatori antinfiammatori, in particolare lipidi, piuttosto che una semplice interruzione delle vie pro-infiammatorie (2,3).
L’infiammazione agisce sia come “amica che come nemica”: è una componente essenziale dell’immunosorveglianza e della difesa dell’ospite, tuttavia uno stato infiammatorio di basso grado è una caratteristica patologica di un’ampia gamma di condizioni croniche, come la sindrome metabolica (SMet), la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e le malattie cardiovascolari (CVD) (4,5). Sebbene l’associazione tra infiammazione e condizioni croniche sia ampiamente riconosciuta, la questione della causalità e il grado in cui l’infiammazione contribuisce e funge da fattore di rischio per lo sviluppo della malattia rimangono irrisolti. Come verrà discusso, parte di questa incertezza è dovuta a una generale mancanza di biomarcatori sensibili e specifici dell’infiammazione cronica di basso grado che possano essere utilizzati negli studi clinici (1). British Journal of Nutrition (2015), 114, 999–1012 doi:10.1017/S0007114515002093 q ILSI Europe 2015. Review Article Low-grade inflammation, diet composition and health: current research evidence and its translation.
Anne M. Minihane, Sophie Vinoyet al.
Nota
I numeri tra parentesi si riferiscono alle referenze riportate nello studio citato

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Infiammazione acuta
L’infiammazione acuta è la risposta rapida e a breve termine dell’organismo a lesioni o infezioni, caratterizzata da arrossamento, gonfiore, calore e dolore. È un processo benefico che aiuta a proteggere dai patogeni e ad avviare la riparazione dei tessuti. Sebbene possa durare da poche ore a qualche giorno, è diversa dall’infiammazione cronica, che persiste per periodi più lunghi e può essere dannosa. (nota personale: I classici segni di un’infiammazione acuta – calore, arrossamento, gonfiore, dolore – n indicano che il corpo sta combattendo e guarendo). Acute inflammation is the body’s rapid, short-term response to injury or infection, characterized by redness, swelling, heat, and pain. It’s a beneficial process that helps protect against pathogens and initiate tissue repair. While it can last from a few hours to a few days, it’s distinct from chronic inflammation, which persists for longer periods and can be harmful.

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L’infiammazione di basso grado non riguarda solo l’intestino ma tutto il corpo. L’intestino è spesso considerato un sito primario per l’infiammazione di basso grado a causa della sua esposizione a fattori ambientali e della sua funzione immunitaria ma questa infiammazione può coinvolgere tutto l’organismo: infiammazione sistemica (vedi approfondimento A).
I marcatori per l’infiammazione di basso grado più comunemente utilizzati includono la proteina C-reattiva (PCR), l’interleuchina-6 (IL-6), il fibrinogeno, e le specie reattive dell’ossigeno (ROS). Questi marcatori possono essere misurati attraverso esami del sangue e indicano uno stato infiammatorio cronico che può essere associato a diverse condizioni di salute (vedi approfondimento B).

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Obesità e sindrome metabolica
L’obesità, soprattutto quella viscerale, è accompagnata da uno stato infiammatorio cronico di basso grado. Il tessuto adiposo in eccesso secerne citochine pro-infiammatorie (come TNF-α e IL-6) che contribuiscono allo sviluppo di insulino-resistenza. Non a caso nei pazienti obesi si riscontrano spesso livelli elevati di proteina C-reattiva (marker di infiammazione sistemica) e un maggior rischio di diabete di tipo 2. Intervenire sullo stile di vita per ridurre il peso (dieta equilibrata e esercizio) aiuta a “raffreddare” questa infiammazione metabolica, migliorando anche i parametri clinici.
Artrite reumatoide (malattia autoimmune)
Nell’artrite reumatoide il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti articolari, causando un’infiammazione cronica dolorosa delle articolazioni, con dolore e gonfiore. L’infiammazione persistente è direttamente responsabile della degradazione della cartilagine e dell’erosione ossea tipiche di questa patologia .

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Cos’è l’infiammazione di basso grado?
L’infiammazione di basso grado è solitamente definita come “la produzione cronica, ma in uno stato di basso grado, di fattori infiammatori”. Condizioni caratterizzate da infiammazione di basso grado sono, ad esempio, l’obesità (1), la depressione (2) o il dolore cronico (3). L’infiammazione di basso grado non deriva da un’infezione, ma sono coinvolti diversi meccanismi fisiologici. Le concentrazioni di fattori infiammatori in queste condizioni sono complessivamente leggermente superiori rispetto alle popolazioni sane, ma rimangono comunque nei limiti della salute. È quindi difficile stabilire se un paziente specifico presenti “infiammazione di basso grado”, ma questa può essere meglio definita a livello di un gruppo di pazienti
References
1 -Wellen, K.E. and G.S. Hotamisligil, Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest, 2003. 112:1785-8.
2 – Dantzer, R., Depression and inflammation: an intricate relationship. Biol Psychiatry, 2012. 71: p. 4-5.
3 – Parkitny, L., et al., Inflammation in complex regional pain syndrome: a systematic review and meta-analysis. Neurology, 2013. 80:106-17.

What is low-grade inflammation?
It is a question that remains hard to answer. Low-grade inflammation is usually defined as “the chronic production, but a low-grade state, of inflammatory factors”. Conditions characterized by low-grade inflammation are for instance obesity (1), depression (2) or chronic pain (3). Low-grade inflammation does not come from an infection but several physiological mechanisms are involved. Concentrations of inflammatory factors in these conditions are overall slightly higher than in healthy populations, but still remain in the healthy ranges. It is therefore hard to determine whether a specific patient exhibits “low-grade inflammation” but it can be better defined at the level of a group of patients.

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L’infiammazione intestinale di basso grado è una condizione in cui il sistema immunitario reagisce in modo persistente, ma non acuto, contro stimoli dannosi o infezioni all’interno dell’intestino. Questa infiammazione può essere innescata da fattori come stress, cattiva alimentazione, esposizione a tossine ambientali e squilibri del microbiota intestinale. Nel contesto intestinale, l’infiammazione di basso grado può manifestarsi con sintomi aspecifici come gonfiore addominale, dolori, alterazioni dell’alvo e affaticamento.

Cause e Fattori Scatenanti:
Disbiosi intestinale: Alterazione della flora batterica intestinale, che può essere causata da dieta squilibrata, uso eccessivo di antibiotici o altre sostanze tossiche.
Dieta scorretta: Consumo eccessivo di cibi processati, ricchi di zuccheri raffinati e grassi saturi, che possono favorire l’infiammazione.
Stress: Lo stress cronico può influenzare negativamente il sistema immunitario e aumentare la suscettibilità all’infiammazione.
Inquinamento ambientale e tossine: Esposizione a sostanze chimiche presenti nell’ambiente o nei cibi può contribuire allo stress ossidativo e all’infiammazione.
Fumo e alcol: Questi fattori possono aggravare lo stress ossidativo e danneggiare le cellule, favorendo l’infiammazione.

Sintomi:
I sintomi dell’infiammazione intestinale di basso grado possono essere sfumati e spesso non vengono riconosciuti come tali. Possono includere:
Disturbi digestivi: Gonfiore, crampi addominali, diarrea o stipsi, che possono variare in intensità e frequenza.
Affaticamento persistente: Stanchezza cronica, mancanza di energia e difficoltà di concentrazione.
Dolori articolari: Dolori muscolari e articolari diffusi.
Alterazioni della pelle: Eruzioni cutanee, eczemi o altre manifestazioni cutanee.
Problemi del sonno: Difficoltà ad addormentarsi o a mantenere un sonno profondo.

Conseguenze a Lungo Termine:
Se non trattata, l’infiammazione intestinale di basso grado può contribuire allo sviluppo di malattie croniche come:
Malattie cardiovascolari: Aumento del rischio di infarto, ictus e altre patologie cardiovascolari.
Diabete di tipo 2: Maggiore probabilità di sviluppare resistenza all’insulina e diabete.
Malattie autoimmuni: Maggiore suscettibilità a malattie come artrite reumatoide, lupus, ecc.
Patologie neurodegenerative: Rischio aumentato di sviluppare malattie come Alzheimer o Parkinson.
Alcuni tipi di cancro: Aumento del rischio di sviluppare alcuni tipi di tumore.

Misure generali che possono aiutare a ridurre l’infiammazione includono:
Seguire una dieta equilibrata: Ricca di fibre, frutta, verdura e alimenti integrali, con un basso indice glicemico.
Ridurre il consumo di cibi processati, zuccheri raffinati e grassi saturi .
Gestire lo stress: Attraverso tecniche di rilassamento, meditazione, yoga o altre attività che aiutano a ridurre lo stress.
Mantenere un peso sano: L’obesità e il sovrappeso possono aumentare l’infiammazione.
Limitare il consumo di alcol e smettere di fumare .
Integrare con probiotici: Possono aiutare a ripristinare l’equilibrio della flora batterica intestinale.
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Infiammazione di basso grado sistemica

L’infiammazione sistemica di basso grado è sempre più riconosciuta per il suo ruolo importante in una varietà di stati patologici. Non solo l’infiammazione cronica di basso grado (LGI) è implicata nel processo di invecchiamento, ma l’LGI è anche osservata in associazione con numerose condizioni di salute, tra cui malattie cardiovascolari (CVD, tra cui ictus, infarto del miocardio e arteriopatia periferica), disturbo da stress post-traumatico (dove si ritiene sia un potenziale fattore determinante dell’aumento del rischio di malattie croniche osservato negli individui affetti), obesità, condizioni di dolore muscoloscheletrico, disturbo dello spettro autistico e diabete (1, 6). L’LGI può anche essere osservata in associazione con disturbo bipolare e schizofrenia (7). Inoltre, è correlata a fattori legati allo stile di vita come fumo e stress (8). L’LGI o un’infiammazione più evidente si osservano certamente anche nelle condizioni autoimmuni (8,9. L’LGI è inoltre inversamente correlata a una ridotta diversità microbica intestinale e si ritiene che le compromissioni dell’integrità della barriera intestinale contribuiscano all’LGI. (6, 10). La risoluzione appropriata di una risposta infiammatoria richiede la degradazione di mediatori infiammatori e chemiochine (che porta a una riduzione del reclutamento di leucociti circolanti nel sito di lesione) insieme a una maggiore produzione di mediatori lipidici e citochine pro-risoluzione (incluso il fattore di crescita trasformante beta). Se questo processo non è adeguatamente regolato, se la fonte del danno tissutale non viene risolta o se è presente uno stimolo continuo, il risultato può essere un’infiammazione cronica. Un’infiammazione persistente può portare a un continuo reclutamento di leucociti, al rimodellamento della matrice extracellulare, all’angiogenesi e alla proliferazione o morte cellulare (11, 12).
Novel and Emerging Markers of Chronic or Low-Grade Inflammation
Author: Khara Lucius. Integrative and Complementary TherapiesVol. 29, No. 3

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Gluten is a Proinflammatory Inducer of Autoimmunity. Aaron Lerner et al.
Journal of Translational Gastroenterology 2024 vol. 2(2) | 109–124 DOI: 10.14218/JTG.2023.00060.

Riassunto
Il glutine ha molteplici effetti nocivi che compromettono la salute umana, non solo nelle malattie glutine-dipendenti, ma anche nelle condizioni infiammatorie croniche non legate al glutine. Dopo il consumo, i peptidi del glutine indigeribili vengono modificati dalla transglutaminasi microbica luminale o trasportati attraverso l’epitelio intestinale per interagire con le cellule immunitarie della mucosa, densamente popolate. Come interferenti della permeabilità intestinale, i peptidi del glutine indigerito compromettono l’integrità delle giunzioni strette, consentendo a molecole immunogeniche estranee di raggiungere i compartimenti interni. I peptidi della gliadina vengono distribuiti sistemicamente agli organi remoti, dove incontrano la transglutaminasi tissutale endogena. In seguito a deamidazione o transamidazione post-traduzionale, i peptidi diventano immunogeni e pro-infiammatori, inducendo disfunzione d’organo e patologia. La cross-reattività e l’omologia di sequenza tra i peptidi del glutine/gliadina e gli epitopi umani possono contribuire al mimetismo molecolare nell’induzione dell’autoimmunità. Come prova di concetto, l’astinenza dal glutine allevia l’attività della malattia nelle condizioni infiammatorie croniche, metaboliche e autoimmuni, e persino nella neurodegenerazione. Raccomandiamo di combinare la dieta senza glutine con quella mediterranea per sfruttare i vantaggi di entrambe. Prima di raccomandare l’astinenza dal glutine per condizioni non dipendenti dal glutine, è necessario chiedere ai pazienti informazioni sulla sintomatologia intestinale ed effettuare lo screening per gli anticorpi associati alla celiachia. L’elenco attuale delle malattie indotte dal glutine include la celiachia, la dermatite erpetiforme, l’atassia da glutine, l’allergia al glutine e la sensibilità al glutine non celiaca. Considerato che il glutine è una molecola proinfiammatoria universale, è necessario indagare su altre condizioni autoinfiammatorie e neurodegenerative non celiache per una potenziale eliminazione del glutine. Gluten is a Proinflammatory Inducer of Autoimmunity. Aaron Lerner et al. Journal of Translational Gastroenterology 2024 vol. 2(2) | 109–124 DOI: 10.14218/JTG.2023.00060.

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Approfondimento A

L’infiammazione generalizzata, anche nota come infiammazione sistemica, è una condizione in cui l’infiammazione è presente in tutto il corpo, anziché essere localizzata in una specifica zona. Questo significa che il processo infiammatorio, che solitamente è una risposta dell’organismo a un’infezione o un danno, si attiva in modo diffuso e persistente.

Le cause dell’infiammazione generalizzata sono molteplici e possono includere:
1. Infezioni: Infezioni croniche o recidivanti possono mantenere l’infiammazione a livello sistemico.
2. Obesità. Il tessuto adiposo produce citochine pro-infiammatorie, contribuendo all’infiammazione sistemica.
3. Malattie infiammatorie croniche: Patologie come l’artrite reumatoide o la colite ulcerosa causano infiammazione a livello sistemico.
4. Stress cronico: Lo stress può influire negativamente sul sistema immunitario, aumentando i livelli di infiammazione.
5. Alimentazione scorretta: Una dieta ricca di grassi saturi, zuccheri e cibi processati può contribuire all’infiammazione sistemica.
6. Carenza di nutrienti: La mancanza di vitamine, minerali e antiossidanti può compromettere la risposta infiammatoria dell’organismo.
7. Fumo e alcol: Questi fattori possono aumentare i livelli di infiammazione a livello sistemico.
I sintomi dell’infiammazione generalizzata possono variare a seconda della causa e della gravità della condizione.
Alcuni sintomi comuni includono:
Stanchezza cronica: Un senso di stanchezza e spossessamento che persiste nel tempo.
Dolori muscolari e articolari: Dolori diffusi nei muscoli e nelle articolazioni.
Difficoltà di concentrazione: Dificoltà nel concentrarsi e nel ricordare le cose
Sbalzi d’umore: Depressione, irritabilità e ansia.
Problemi digestivi: Stitichezza, diarrea o altri disturbi digestivi.
Febbre lieve e persistente: Una febbre di lieve entità che persiste nel tempo.

Conseguenze:
L’infiammazione sistemica a lungo termine può aumentare il rischio di sviluppare malattie croniche, tra cui:
Malattie cardiovascolari: Ipertensione, aterosclerosi e infarto.
Diabete di tipo 2: Resistenza all’insulina e aumento del rischio di diabete.
Alcuni tipi di cancro: Alcuni tipi di tumore, come il cancro al colon e al seno, sono associati all’infiammazione cronica.
Patologie renali: Danni ai reni e problemi di funzionalità renale.
Malattie autoimmuni: L’infiammazione cronica può peggiorare le malattie autoimmuni.

Approfondimento B

I marcatori per l’infiammazione di basso grado più comunemente utilizzati includono la proteina C-reattiva (PCR), l’interleuchina-6 (IL-6), il fibrinogeno, e le specie reattive dell’ossigeno (ROS). Questi marcatori possono essere misurati attraverso esami del sangue e indicano uno stato infiammatorio cronico che può essere associato a diverse condizioni di salute.
Ecco alcuni dei marcatori più specifici:
Proteina C-reattiva (PCR):
Un indicatore generale di infiammazione, prodotto dal fegato in risposta all’infiammazione.
Una citochina pro-infiammatoria che gioca un ruolo chiave nella risposta immunitaria e infiammatoria.
Fibrinogeno:
Una proteina coinvolta nella coagulazione del sangue, che può aumentare in presenza di infiammazione cronica.
Specie reattive dell’ossigeno (ROS):
Molecole che possono danneggiare le cellule e contribuire all’infiammazione cronica.
Altri marcatori emergenti includono:
8-OH-dG: Un prodotto di degradazione ossidativa del DNA/RNA, utilizzato come supporto, ma non raccomandato da solo.
Rottura del DNA a doppio filamento: Utilizzata con il metodo COMET, è riconosciuta dall’EFSA per la misurazione dell’infiammazione.
MDA: Un prodotto di ossidazione dei lipidi, non riconosciuto dall’EFSA.
F2-isoprostani: Altri prodotti di ossidazione dei lipidi.
Questi marcatori possono fornire informazioni preziose sullo stato infiammatorio di un individuo e possono essere utilizzati per monitorare l’efficacia di interventi terapeutici.

Approfondimento C

Nuovi marcatori per l’infiammazione di basso grado
Standard biomarkers of acute inflammation C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR) may be subject to limitations in the assessment of inflammation that is more chronic or low-grade in nature. There is a need for accurate markers of low-grade or chronic inflammation that are stable and not subject to acute factors. Novel or emerging inflammatory biomarkers that may represent promising alternatives include the neutrophil-lymphocyte ratio, glycoprotein acetyls, and soluble urokinase plasminogen activator receptor. These markers have demonstrated utility in a variety of clinical conditions (including cancer and cardiovascular disease), may offer increased sensitivity in people with some conditions, and may outperform the standard ESR and CRP in specific situations. These markers can also be positively influences by healthy lifestyle changes and habits. While the complete clinical relevance and best uses of these markers is still being elucidated, they may offer new avenues for exploring the multi-faceted nature of chronic inflammation. Novel and Emerging Markers of Chronic or Low-Grade Inflammation
Author: Khara Lucius. Integrative and Complementary TherapiesVol. 29, No. 3