6 Esercizi come regolatore dell’integrità della barriera intestinale
Gli esercizi fisici moderati regolari sono una delle raccomandazioni più comuni per la prevenzione di varie patologie, tra cui l’interruzione dell’integrità della barriera intestinale. Ciò potrebbe essere dovuto all’influenza del microbiota intestinale. In particolare, è stato scoperto che gli esercizi aumentano la diversità batterica intestinale (Hintikka et al., 2023). Tuttavia, gli effetti degli esercizi fisici dipendono dalla loro intensità. Ad esempio, gli atleti di resistenza hanno un’alta incidenza di disturbi gastrointestinali e l’intestino “che perde” è uno dei disturbi più comuni (Ribeiro et al., 2021). È caratterizzato dalla disfunzione della barriera epiteliale intestinale e dalla sua eccessiva permeabilità. Ciò si traduce nella penetrazione di microrganismi dannosi, tossine o particelle alimentari non digerite nel flusso sanguigno e ha un effetto negativo sulla salute dell’intero organismo (Aleman et al., 2023).
L’effetto dell’esercizio sulla permeabilità intestinale dipende dalla sua durata e intensità. Ad esempio, le persone che si esercitano frequentemente e intensamente hanno gli stessi tassi di mortalità delle persone che conducono uno stile di vita sedentario (Van Houten et al., 2015). Un attacco di 60 minuti di corsa intensiva sul tapis roulant ha aumentato la permeabilità dell’intestino tenue nei corridori, mentre la corsa a bassa intensità non ha avuto tale effetto (Pals et al., 1997). Utilizzando il modello di superallenamento con topi maschi C57BL/6, è stato stabilito che l’esercizio esaustivo ha esacerbato l’infiammazione intestinale, interrotto l’integrità e migliorato la permeabilità della parete intestinale (Hou et al., 2020). L’esercizio fisico sostenuto nei cani da slitta da corsa ha aumentato la permeabilità intestinale e la frequenza delle erosioni o ulcerazioni gastriche (Davis et al., 2005). L’intervallo ad alta intensità ha aumentato la permeabilità della parete intestinale e il rilascio di proteine leganti gli acidi grassi intestinali (I-FABP) nei corridori maschi (Pugh et al., 2017). I-FABP è una proteina citoplasmatica espressa esclusivamente negli enterociti dell’intestino tenue e la sua aumentata concentrazione nel sangue viene utilizzata come marcatore del danno alle cellule epiteliali intestinali (Sikora et al., 2019).
L’esercizio fisico di intensità bassa/moderata può spesso avere effetti positivi e può essere considerato come un metodo di intervento non farmacologico nella malattia infiammatoria intestinale (Ordille e Phadtare, 2023). Ad esempio, i topi che nuotavano per 30 minuti prima di indurre la disfunzione della barriera intestinale avevano meno disfunzione intestinale rispetto ai topi che non avevano nuotato prima. Ciò potrebbe accadere a causa di un rafforzamento della funzione antimicrobica dell’intestino a seguito dell’aumento dell’espressione di peptidi antimicrobici (Luo et al., 2014). I topi obesi che sono stati addestrati su un tapis roulant motorizzato per 45 minuti al giorno 5 giorni alla settimana per 12 settimane avevano livelli di espressione più elevati di ZO-1 colonico e occludina. L’esercizio moderato ha efficacemente impedito lo sviluppo della disbatteriosi causata dall’HFD, così come la patologia intestinale (Wang et al., 2022). La disbatteriosi e la compromissione dell’integrità della barriera intestinale indotta dall’HFD nei topi di tipo selvaggio è stata prevenuta dall’esercizio. L’esercizio su un tapis roulant per roditori motorizzato per 5 giorni alla settimana per un totale di 15 settimane ha invertito significativamente i cambiamenti patologici. L’ablazione della proteina Sestrin 2 ha attenuato gli effetti protettivi dell’esercizio, suggerendo il suo coinvolgimento nella regolazione della permeabilità intestinale (Yu et al., 2022). Pertanto, si può concludere che gli esercizi ad alta intensità hanno spesso un effetto negativo sull’integrità dell’intestino, mentre l’esercizio regolare a bassa e moderata intensità può avere effetti positivi. Si può ipotizzare che un danno moderato alla parete intestinale sia un fattore ormetico che può essere utilizzato per addestrare gli organismi a far fronte a gravi sfide dannose. Questo può essere usato per aumentare il potenziale adattivo degli organismi per prevenire effetti dannosi di qualsiasi stress di natura fisica e chimica sull’integrità della parete intestinale.
6.1 Stress da calore indotto dall’esercizio
È noto che lo sforzo fisico causa stress da calore e disfunzione associata dell’integrità intestinale. Una revisione sistematica che esamina la relazione tra un aumento indotto dall’esercizio della temperatura corporea centrale e la permeabilità intestinale ha dimostrato che l’entità dell’ipertermia indotta dall’esercizio è correlata all’aumento della permeabilità intestinale (Pires et al., 2017). Un aumento della temperatura corporea è un segnale per attivare l’espressione delle proteine dello shock termico (HSP) che funzionano costitutivamente come chaperoni molecolari mantenendo la struttura nativa delle proteine. La loro espressione è innescata principalmente da segnali di shock termico. Durante l’esercizio, il livello di HSP70 e HSP90 aumenta (Krüger et al., 2019). L’espressione di HSP è regolata a livello di fattori di shock termico (HSF) come HSF1 che è espresso in tutti i tessuti dei mammiferi. Normalmente risiede nel citoplasma come monomero. In risposta a condizioni di stress, si trimerizza, si trasloca nel nucleo, si lega all’elemento shock termico dei geni bersaglio e attiva la trascrizione degli HSP, tra cui HSP70/90 (Noble e Shen, 2012).
In questo modo, gli esercizi causano uno squilibrio omeostatico, mentre l’allenamento regolare è adattivo e diminuisce il grado di questo squilibrio. Potenzialmente, un livello di stato stazionario adattivo più elevato di HSP dovuto all’allenamento regolare potrebbe spiegare il loro effetto positivo sull’integrità intestinale. A quel tempo, durante lo sforzo fisico acuto, gli HSP probabilmente non possono far fronte a quel livello di squilibrio omeostatico causato dallo stress da calore indotto dall’esercizio.
6.2 Ipossia indotta dall’esercizio fisico
È risaputo che l’esercizio fisico provoca una ridistribuzione del flusso sanguigno tra i tessuti. Ciò porta allo sviluppo dell’ipossia (diminuzione dei livelli di ossigeno) nelle cellule epiteliali intestinali e all’attivazione del fattore alfa inducibile dall’ipossia (HIF-1α) (Wu et al., 2020). La figura 3 mostra schematicamente l’influenza dell’ipossia indotta dall’esercizio sulla permeabilità intestinale. Nella normossia (livelli normali di ossigeno), la prolil idrossilasi idrossila HIF-1α a due residui di prolina (Pro 402 e Pro 564). Ciò si traduce in ubiquitinazione seguita da una successiva degradazione proteasomiale di HIF-1α (Lee et al., 2004).
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7 Conclusione e prospettive
La parete intestinale è una sorta di punto di controllo tra gli ambienti esterni e interni degli organismi. La parete è composta da tre strati: mucoso, epiteliale e lamina propria. Lo strato mucoso è abitato da microrganismi, molti dei quali coesistono reciprocamente beneficamente all’interno del corpo umano. Questi microrganismi modulano molti se non la maggior parte dei processi viventi: dallo sviluppo del sistema immunitario e nervoso nelle prime fasi della vita all’induzione dell’infiammazione cronica che causa neurodegenerazione nell’invecchiamento. Nonostante il fatto che questi microrganismi abbiano coesistito con gli esseri umani per molti anni, in determinate condizioni il sistema immunitario enterale della lamina propria può percepirli come estranei e innescare una risposta pro-infiammatoria.
Normalmente, la mucosa intestinale è semipermeabile. Consente l’assorbimento selettivo dei nutrienti nel flusso sanguigno, ma impedisce l’ingresso di microrganismi potenzialmente dannosi e dei loro prodotti di scarto dal contatto con il sistema immunitario enterale. Uno squilibrio del microbiota intestinale, chiamato disbiosi, può causare un disturbo dell’integrità intestinale e aumentare la permeabilità intestinale. Al contrario, una composizione sana del microbiota intestinale può contribuire all’integrità della barriera intestinale a causa dell’aumento dell’espressione e dell’induzione dell’assemblaggio delle proteine TJ, dell’attivazione della sintesi del muco e dell’azione antiossidante.
L’interruzione della funzione di barriera intestinale può innescare lo sviluppo di un’infiammazione locale e persino sistemica.
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In generale, qui si può tracciare un circolo vizioso di interruzione della barriera intestinale, poiché l’eccessiva permeabilità della parete intestinale provoca lo sviluppo di un’infiammazione cronica di basso grado. Quest’ultimo è caratterizzato da una maggiore produzione di citochine pro-infiammatorie e da una maggiore generazione di ROS, aumentando la disfunzione della barriera intestinale.
La nutrizione sembra essere il più semplice effettore non farmacologico di integrità e permeabilità della parete intestinale. Può avere sia un effetto negativo, come l’HFD che induce l’endotossemia metabolica, sia un effetto positivo, come una dieta ricca di polifenoli vegetali o latticini fermentati, aumentando l’espressione delle proteine TJ e promuovendo lo sviluppo di batteri benefici.
L’esercizio fisico può anche influenzare la permeabilità intestinale. I suoi effetti dipendono dalla durata e dall’intensità dell’esercizio. Lo sforzo fisico acuto esteso spesso aumenta la permeabilità intestinale che può essere correlata all’induzione dello stress da calore, che gli organismi non possono far fronte in quel momento a causa delle risorse insufficienti. D’altra parte, gli esercizi regolari di bassa e moderata intensità, che sono di natura adattiva, hanno per lo più un effetto positivo sull’integrità dell’intestino e ne riducono la permeabilità. Potenzialmente, questo può essere associato a un aumento del livello allo stato stazionario degli HSP e all’attivazione cronica di HIF-1α che attiva la trascrizione dei geni responsabili del rafforzamento della funzione della barriera intestinale.
In generale, si può concludere che una corretta alimentazione che promuove una sana biodiversità del microbiota intestinale, combinata con un esercizio moderato, contribuisce all’integrità dell’intestino. L’alimentazione squilibrata e l’eccessiva attività fisica possono provocare lo sviluppo della disbatteriosi e aumentare la permeabilità intestinale che può potenzialmente portare a una risposta pro-infiammatoria. La figura 4 mostra schematicamente le potenziali conseguenze di esercizi intensi acuti, dieta malsana (ad esempio, dieta ricca di grassi) e disbiosi della barriera intestinale.
Tenendo conto di tutto quanto sopra, possiamo delineare le seguenti prospettive future:
1. Sviluppo di diete sane per sostenere l’omeostasi intestinale;
2. Uso di prodotti lattiero-caseari fermentati come pre-, pro- e postbiotici naturali per promuovere un intestino sano;
3. Selezione di esercizi per promuovere l’integrità intestinale per frequenza, intensità e durata;
4. Studio del ruolo dell’HIF-2α intestinale durante l’esercizio;
5. Indagine sistemica sullo stress ossidativo indotto dall’ipossia come regolatore della permeabilità della parete intestinale.
La maggior parte di queste vie prospettiche sono dirette a migliorare la capacità degli organismi di far fronte a fattori inquietanti. Ciò aumenta una capacità di adattamento attraverso meccanismi di preadattamento/ormetici. Tuttavia, alcuni di essi possono essere utilizzati “per rattoppare i fori” nella parete intestinale “che perde”, che è caratterizzata da una maggiore permeabilità specifica dell’epitelio intestinale. Permeabilità della barriera intestinale: l’inferenza del microbiota intestinale, della nutrizione e dell’esercizio fisico. Tetiana R. Dmytriv et al. DOI 10.3389/fphys.2024.1380713. PUBBLICATO 08 luglio 2024
Note
[1] Il termine “barriera intestinale” enfatizza la funzione di barriera della parete intestinale che protegge l’organismo dall’invasione di batteri o altri microrganismi e componenti potenzialmente tossici di microrganismi. In effetti, è una complessa barriera fisica selettiva che separa l’ambiente interno del corpo dal contenuto del lume intestinale (Bischoff et al., 2014). La figura 1 mostra una struttura schematica della barriera intestinale. Consiste in diversi strati: i) uno strato mucoso che include sottostrati mucosi interni ed esterni abitati da microrganismi commensali in misura diversa, ii) un singolo strato di cellule epiteliali e iii) la lamina propria, che consiste in cellule immunitarie che reagiscono istantaneamente all’invasione di sostanze estranee (Schoultz e Keita, 2020).
Il primo strato, lo strato mucoso, costituito principalmente da un polimero a maglie chiamato mucina, si trova sul lato del lume intestinale. È associato alla comunità di microrganismi commensali, tra cui batteri, funghi, virus e parassiti, che formano la comunità microbica individuale (Chelakkot et al., 2018). Un cambiamento nella composizione microbica che causa un netto squilibrio tra batteri benefici e potenzialmente patogeni, compresi i cambiamenti nella loro composizione funzionale, nell’attività metabolica o nei cambiamenti nella loro distribuzione locale, è chiamato disbiosi o disbatteriosi. Quest’ultimo di solito deriva dalla perdita di batteri benefici, dalla crescita eccessiva di batteri potenzialmente patogeni o dalla perdita della diversità batterica complessiva. Questo interrompe l’equilibrio omeostatico del microbiota intestinale e ha un impatto negativo sulla salute dell’ospite. In particolare, la disbatteriosi è implicata in una vasta gamma di malattie (DeGruttola et al., 2016).
Il secondo strato, l’epitelio intestinale, è costituito da un singolo strato di diverse cellule epiteliali specializzate, come enterociti, cellule a calice, cellule di Paneth, cellule enteroendocrine e cellule micropiega (Figura 1). Gli enterociti formano la base dell’epitelio intestinale e svolgono un ruolo principale nell’assorbimento di tutti i nutrienti consumati. Le cellule a doppio gondo costituiscono circa il 10% delle cellule epiteliali specializzate. Secernono muco per proteggere la parete intestinale dagli enzimi digestivi (Kim e Ho, 2010). Le cellule di Paneth contengono granuli secretori pieni di peptidi antimicrobici, che vengono secreti costitutivamente in basse quantità e forniscono le proprietà antimicrobiche della mucosa intestinale. In determinate condizioni, la loro secrezione può aumentare notevolmente (Yokoi et al., 2019). Le cellule enteroendocrine producono ormoni che regolano la secrezione di enzimi digestivi e insulina, la peristalsi dell’intestino, la sazietà e la risposta immunitaria (Bonis et al., 2021). Le cellule micropiegate trasportano batteri e antigeni dall’epitelio alle cellule immunitarie enteriche che attivano o sopprimono la risposta immunitaria (Jung et al., 2010). Tutti questi tipi di cellule contribuiscono collettivamente in modo significativo all’omeostasi intestinale.
Il terzo strato, la lamina propria, si trova sotto l’epitelio e forma il sistema immunitario enterico che è costituito da un gran numero di leucociti con macrofagi e cellule dendritiche che sono i tipi di cellule dominanti (Shemtov et al., 2023). I macrofagi intestinali residenti si trovano in prossimità del microbiota intestinale, con il quale spesso interagiscono. Svolgono un ruolo chiave nel campionamento immunitario dei batteri luminali, contribuendo al mantenimento dell’omeostasi intestinale e alla risposta immunitaria regolata.
[2] Le proteine TJ sono un complesso di proteine transmembrana e citoplasmatiche che formano giunzioni strette, che sigillano le cellule insieme per creare una barriera selettiva, mantenere la polarità cellulare e regolare i processi cellulari.
Parole chiave
Giunzione stretta, proteine della giunzione stretta, infiammazione,