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Il peptide 33-mer — perché è un riferimento fondamentale

by luciano

(approfondimento 2 di Potenziale genetico e condizioni di processo nella determinazione della forza del glutine, della digeribilità e dell’immunogenicità)

Il peptide 33-mer (sequenza LQLQPFPQPQLPYPQPQLPYPQPQLPYPQPQPF) è riconosciuto come uno dei peptidi più resistenti alla digestione gastro-intestinale derivati dalle proteine del glutine e come uno dei principali stimolatori delle cellule T nel contesto della celiachia.
La sua importanza deriva da tre caratteristiche chiave:

1 – Resistenza enzimatica: la sua ricchezza in prolina e glutammina lo rende molto resistente agli enzimi digestivi umani (pepsina, tripsina, chimotripsina), permettendogli di persistere nel lume intestinale dopo la digestione in vitro e in vivo. (Nature)
2 – Immunogenicità elevata: contiene diverse porzioni (epitopi) riconosciute dalle cellule T dei pazienti celiaci, ed è stato tra i primi peptide identificati con questa caratteristica. (PubMed)
3 -Presenza nei frumenti più comuni: è presente nella maggior parte dei frumenti tetraploidi comuni (T. aestivum) e nella spelta, ma viene riportato assente nei tetraploidi/diploidi privi di D-genoma (come il grano duro, emmer e monococco). (ResearchGate)
Per questi motivi, il 33-mer è spesso utilizzato come marcatore per la valutazione della “immunogenicità da glutine” di farine/prodotti e per confrontare cultivar di frumento nell’ambito della ricerca sulla risposta immunitaria.

Risultati chiave degli studi sul 33-mer.
1 -Shan et al. (2002) — Identificazione e immunogenicità del 33-mer.Titolo: A resistant peptide from gliadin that is a potent activator of intestinal T cells in celiac disease. Autori: Shan L., Molberg Ø., Parrot I., Hausch F., Filiz F., Gray G.M., Sollid L.M., Khosla C. Pubblicato in: Science (2002). DOI: 10.1126/science.1074624
Risultato fondamentale: questo lavoro classico ha isolato e caratterizzato il peptide 33-mer come uno dei più potenti attivatori di cellule T nei pazienti celiaci e ha dimostrato che è estremamente resistente alla digestione proteolitica standard, confermando la sua rilevanza immunogenica. (PubMed)

2 -Vader et al. (2002) — Struttura e epitopi del 33-mer. Titolo: Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Autori: Vader W., Stepniak D., Bunnik E., et al. Pubblicato in: Journal of Experimental Medicine (2002) DOI: 10.1084/jem.20020609
Risultato fondamentale: mappatura dei principali epitopi immunogenici presenti nelle gliadine, mostrando perché sequenze come il 33-mer — con epitopi multipli e sovrapposti — risultano così “attive” nel contesto immunitario. (d-nb.info)

3 -Schalk et al. (2017) — Quantificazione e distribuzione del 33-mer nei frumenti. Titolo: Quantitation of the immunodominant 33-mer peptide from α-gliadin in wheat flours by liquid chromatography tandem mass spectrometry. Autori: Kathrin Schalk, Christina Lang, Herbert Wieser, Peter Koehler & Katharina Anne Scherf. Pubblicato in: Scientific Reports (2017) DOI: 10.1038/srep45092 (Nature)
Questo studio ha misurato il contenuto del 33-mer in un ampio insieme di campioni di farine (moderne e antiche) usando un metodo mirato (SIDA + LC-MS/MS), contribuendo con dati importanti alla nostra comprensione della variabilità di questo peptide nello spettro dei genotipi di frumento.

Risultati specifici da Schalk et al. (2017)
Panoramica generale:

Il 33-mer è stato rilevato in tutte le farine di frumento comune (hexaploide, Triticum aestivum) e spelta analizzate.
I valori rilevati variavano approssimativamente da 90,9 μg/g a 602,6 μg/g di farina.
Invece non è stato rilevato (< limite di rivelabilità) nei cereali privi del D-genoma come grano duro, emmer ed einkorn (monococco), coerente con l’assenza di α2-gliadine che codificano questo peptide. (ResearchGate)
Interpretazione: la variabilità osservata indica che, anche all’interno dei frumenti più “simili” dal punto di vista tassonomico, la quantità di peptide 33-mer può variare considerevolmente, suggerendo che genotipo e variazione di cultivar influiscono in modo concreto sul contenuto di peptidi immunogenici legati alla celiachia.

Altri studi collegati e complementarietà
✔ Norwig et al. (2024) — confermano come il 33-mer sia presente in tutti i frumenti comuni e spelta analizzati, rafforzando il valore del focus su questo peptide nella letteratura peptidomica legata al glutine. (ACS Publications)

✔ Approcci proteomici più ampi (peptidomica) mostrano che il 33-mer è solo uno dei peptidi immunogenici che possono persistere dopo digestione, ma rimane un marcatore robusto per confronto tra genotipi e processi tecnici (fermentazione, cottura, ecc.). (ScienceDirect)

Box esplicativo: risultati principali di Schalk et al. (2017)
Contenuto del peptide 33-mer (μg/g di farina) nei frumenti analizzati
Lo studio ha mostrato che il peptide 33-mer è presente in tutte le farine di frumento comune e spelta analizzate con i seguenti caratteristiche: (Nature)

Valore minimo osservato: ~90,9 μg/g di farina
Valore massimo osservato: ~602,6 μg/g di farina
Distribuzione: la maggior parte dei campioni si colloca nel range 200–400 μg/g
Assenza: il peptide non è stato rilevato in Triticum durum (grano duro), T. turgidum dicoccum (emmer) e T. monococcum (monococco), probabilmente per l’assenza dell’α2-gliadina D-genomica. (ResearchGate)

Perché questa sottosezione rende il quadro completo e leggibile
✅ Partendo da un concetto biologico chiaro (resistenza + immunogenicità), questa sottosezione collega:

a – meccanismi molecolari (epitopi multipli nel peptide),
b – evidenze sperimentali classiche,
c – dati quantitativi reali su cultivar diverse,
d – coerenza con la variabilità osservata in studi più ampi (peptidomica).

Questo fornisce al lettore un quadro solido per comprendere non solo che il 33-mer esiste, ma perché la sua presenza/quantità varia tra grani e perché conta per la digestione e la risposta immunitaria.

Perché i legami intermolecolari “fanno” la forza del glutine

by luciano

(approfondimento 1 di Potenziale genetico e condizioni di processo nella determinazione della forza del glutine, della digeribilità e dell’immunogenicità)

Il glutine è una rete proteica che emerge quando gliadine e glutenine vengono idratate e messe sotto energia meccanica (impasto) o termica (riscaldamento). La sua “forza” (tenacità/elasticità e capacità di sostenere stress) dipende da due famiglie di interazioni:

1 -Legami covalenti disolfuro (S–S).

Rappresentano i cross-link più stabili e strutturali della rete. Nelle glutenine, in particolare nelle subunità ad alto e basso peso molecolare (HMW-GS e LMW-GS), i ponti disolfuro intermolecolari consentono l’assemblaggio di lunghi polimeri proteici, spesso indicati come glutenin macropolymer (GMP). Questo impalcato polimerico costituisce la vera ossatura elastica del glutine e ne determina in larga misura la resistenza meccanica e la capacità di accumulare energia elastica durante la deformazione.

2 -Interazioni non covalenti (idrofobiche, legami a idrogeno, ioniche).

Sono singolarmente più deboli dei legami covalenti, ma estremamente numerose e dinamiche. Queste interazioni governano l’associazione laterale tra catene, la compattazione locale delle proteine e l’organizzazione della rete su scala fine. In pratica, non “costruiscono” l’impalcatura principale, ma ne modulano la densità, la flessibilità e la capacità di riorganizzarsi in risposta a variazioni di idratazione, temperatura, pH e forza meccanica. Numerosi studi mostrano che modifiche della struttura secondaria (α-eliche, β-foglietti) e delle interazioni non covalenti accompagnano — e in alcuni casi amplificano — gli effetti prodotti dai legami disolfuro.

Un punto chiave:

La rete del glutine non è statica. Durante l’impastamento e le successive lavorazioni avvengono reazioni di scambio tiolo–disolfuro (–SH/–S–S–) che consentono una continua riorganizzazione dei collegamenti tra catene proteiche. Questo rimodellamento permette alla rete di adattarsi allo stress, riparare connessioni danneggiate e, entro certi limiti, aumentare la propria coesione. In generale, una maggiore disponibilità di gruppi reattivi e una più efficiente riorganizzazione dei ponti S–S sono associate a una rete tendenzialmente più forte, più resiliente e meglio bilanciata tra estensibilità ed elasticità.

Implicazioni pratiche per l’impasto
Dal punto di vista operativo, la forza del glutine non dipende solo dal potenziale genetico della farina, ma anche da come il sistema viene “messo nelle condizioni” di esprimere e organizzare i propri legami intermolecolari.

Idratazione adeguata: l’acqua agisce come plastificante e consente alle proteine di muoversi, interagire e riallinearsi. Idratazioni troppo basse limitano la formazione della rete; idratazioni più elevate favoriscono la mobilità molecolare e la riorganizzazione dei legami, rendendo il glutine più estensibile.
Energia di impasto: l’azione meccanica facilita il contatto tra catene proteiche e accelera le reazioni di scambio tiolo–disolfuro. Un impasto insufficiente porta a una rete incompleta; un eccesso di energia può invece causare rottura e riorganizzazione eccessiva dei legami, con perdita di struttura.
Tempo di riposo: fasi di riposo (autolisi, puntata) permettono alle interazioni non covalenti e ai disolfuri di redistribuirsi verso configurazioni più stabili, migliorando equilibrio tra elasticità ed estensibilità.
Condizioni chimiche: pH, sali e presenza di agenti ossidanti o riducenti influenzano direttamente l’equilibrio tra gruppi –SH e ponti –S–S–, modulando la densità di cross-link nella rete.
In sintesi, le pratiche di impasto non creano nuove proteine, ma determinano quanto efficacemente i legami intermolecolari disponibili vengono organizzati, traducendo il potenziale della farina in proprietà reologiche osservabili.

Potenziale genetico e condizioni di processo nella determinazione della forza del glutine, della digeribilità e dell’immunogenicità

by luciano

Premessa
Il glutine è il complesso proteico che si forma quando le proteine di riserva del frumento — principalmente gliadine e glutenine — vengono idratate e sottoposte a lavorazione meccanica. Durante questo processo esse si organizzano in una rete tridimensionale continua, responsabile delle proprietà viscoelastiche dell’impasto.
La forza del glutine non rappresenta una proprietà intrinseca e immutabile delle singole proteine del frumento, ma è una caratteristica emergente dell’organizzazione supramolecolare che si sviluppa quando le proteine di riserva vengono idratate e sottoposte a energia meccanica durante l’impasto (Shewry & Tatham, 1997; Wieser, 2023). La qualità del glutine è pertanto il risultato dell’interazione tra composizione molecolare di partenza e trasformazioni strutturali indotte dal processo.
Nel chicco, le gliadine sono costituite prevalentemente da proteine monomeriche stabilizzate da legami disolfuro intramolecolari, mentre le glutenine sono presenti anche in forma di polimeri stabilizzati da legami disolfuro intermolecolari, che costituiscono la base strutturale dell’elasticità del glutine (Shewry & Tatham, 1997; Wieser, 2023). I ponti disolfuro rappresentano dunque i principali cross-link covalenti responsabili della formazione di una rete proteica continua.
È fondamentale distinguere tra forza del singolo legame e capacità di formare una rete estesa di legami. Dal punto di vista chimico, l’energia di legame di un ponte disolfuro è sostanzialmente costante; le differenze tra varietà non derivano da legami “più forti”, bensì da variazioni nel numero, nella posizione e nell’accessibilità dei residui di cisteina, nonché dalla composizione in subunità di glutenina ad alto e basso peso molecolare (Wieser, 2023). Tali caratteristiche definiscono il potenziale genetico di cross-linking, ossia la predisposizione intrinseca delle proteine a partecipare alla formazione di legami intermolecolari.
L’esistenza e l’importanza strutturale dei ponti disolfuro nel glutine sono state confermate mediante identificazione diretta delle connessioni S–S attraverso spettrometria di massa, che ha consentito di mappare specifici legami intra- e intermolecolari nelle proteine del glutine (Lutz et al., 2012). Queste evidenze supportano l’idea che il network del glutine sia stabilizzato da una fitta rete di connessioni covalenti.
Durante l’impasto, il potenziale genetico viene convertito in struttura reale attraverso processi dinamici di rottura e riformazione dei legami disolfuro, principalmente tramite reazioni di scambio tiolo–disolfuro (Lagrain et al., 2010). Di conseguenza, la rete del glutine non coincide semplicemente con i polimeri presenti nel chicco, ma rappresenta una struttura riorganizzata che si sviluppa in funzione di idratazione, energia meccanica, temperatura e condizioni ossido-riduttive.
La composizione proteica influisce anche sull’architettura dei polimeri che si formano. È stato dimostrato che alcune gliadine contenenti un numero dispari di residui di cisteina possono essere incorporate nelle frazioni polimeriche e agire come elementi che limitano o modulano l’estensione delle catene (Vensel et al., 2014). Ciò evidenzia che la qualità del network dipende non solo dalla quantità di proteine polimeriche, ma anche dalla loro natura molecolare.
Parallelamente, studi classici hanno mostrato che i polimeri di glutenina subiscono fenomeni di depolimerizzazione e ripolimerizzazione durante la lavorazione dell’impasto, e che il contenuto di glutenin macropolymer (GMP) è strettamente correlato alla forza dell’impasto e del glutine (Weegels et al., 1996). Questo comportamento dinamico sottolinea il ruolo determinante delle condizioni di processo nel modulare l’espressione del potenziale genetico.

Implicazioni strutturali sulla digeribilità
La forza del glutine e la struttura del network proteico non influenzano soltanto le proprietà reologiche dell’impasto, ma anche l’accessibilità delle proteine e degli amidi agli enzimi digestivi. Studi recenti mostrano che glutini caratterizzati da una rete più compatta ed estesa sono associati a una minore velocità di digestione dell’amido e a una differente cinetica di degradazione proteica, suggerendo che la matrice del glutine funzioni come barriera fisica all’azione enzimatica (Zou et al., 2022).
A livello molecolare, le proteine del glutine sono ricche di prolina e glutammina, una composizione che conferisce intrinseca resistenza alle principali proteasi gastrointestinali. Di conseguenza, la digestione del glutine porta frequentemente alla formazione di peptidi relativamente lunghi e difficilmente degradabili (Di Stasio et al., 2025).
Tra questi, frammenti derivati dalle α-gliadine — come il noto peptide 33-mer — mostrano un’elevata resistenza alla proteolisi e contengono epitopi riconosciuti dal sistema immunitario nei soggetti affetti da celiachia (Hernández-Figueroa et al., 2025). La probabilità di formazione e persistenza di tali peptidi è influenzata sia dal genotipo del frumento sia dall’organizzazione strutturale del glutine.

Ruolo del processo nella modulazione dei peptidi
Le condizioni di processo, in particolare la fermentazione, possono modificare significativamente la struttura del glutine e il profilo dei peptidi generati durante la digestione. La fermentazione con lievito madre, grazie all’attività combinata di enzimi endogeni della farina e proteasi microbiche, è in grado di parzialmente idrolizzare le proteine del glutine e alterare la distribuzione dei peptidi immunogenici rilasciati (Ogilvie et al., 2021).
Analisi peptidomiche su pani sottoposti a digestione in vitro mostrano una notevole diversità di peptidi, correlata al genotipo del grano, alle condizioni agronomiche e alle tecnologie di trasformazione (Lavoignat et al., 2024). Ciò conferma che il profilo peptidico finale non è determinato esclusivamente dalla sequenza proteica, ma anche dall’architettura del network e dalla sua storia di processo.
L’utilizzo di protocolli di digestione semi-dinamici standardizzati (come INFOGEST) consente di simulare in modo realistico le fasi orale, gastrica e intestinale, permettendo di quantificare la formazione di peptidi resistenti e potenzialmente tossici (Freitas et al., 2022). Tecniche avanzate di cromatografia liquida accoppiata a spettrometria di massa consentono la quantificazione assoluta di tali frammenti e la valutazione comparativa di varietà e processi.
In parallelo, l’impiego di enzimi supplementari o di microrganismi selezionati è stato esplorato come strategia per incrementare la degradazione dei peptidi di glutine particolarmente resistenti, dimostrando che interventi mirati possono ridurre significativamente la concentrazione di frammenti problematici (Dunaevsky et al., 2021).

Visione integrata
Nel loro insieme, queste evidenze conducono a una visione integrata:
La composizione molecolare di partenza definisce il limite superiore della connettività possibile del glutine.
Il processo di impasto e fermentazione determina quanto di questo potenziale viene effettivamente espresso.
La struttura risultante del network influenza non solo la forza tecnologica, ma anche la digeribilità e il profilo dei peptidi rilasciati.

 

In sintesi:
✔ Conta soprattutto la rete che si forma nel glutine
✔ Ma questa rete è limitata da ciò che esiste all’origine
✔ E la rete risultante condiziona anche il destino digestivo delle proteine

Approfondimenti tematici 

Cibo Non Digerito → Infiammazione Intestinale di Basso Grado → Aumento della Permeabilità Intestinale

by luciano

(articolo correlato n. 3 di Sindrome dell’intestino irritabile (IBS) e permeabilità intestinale)

Introduzione

La letteratura scientifica più recente suggerisce che la presenza di cibo non completamente digerito nel lume intestinale possa contribuire, in specifici contesti, a processi di infiammazione cronica di basso grado e a un aumento della permeabilità intestinale.
Questa relazione emerge in modo particolare dalla review di Riccio e Rossano (2019), che propone come residui alimentari indigeriti e microbiota intestinale possano cooperare nella patogenesi di condizioni infiammatorie sistemiche, incluse quelle a possibile espressione neurologica. In tale modello, la perdita di integrità della barriera intestinale consente il passaggio di molecole luminali – frammenti di cibo, peptidi, endotossine e componenti microbiche – verso il compartimento interno, favorendo l’attivazione immunitaria.
In questa prospettiva, la digestione non rappresenta soltanto un processo nutrizionale, ma anche un meccanismo di difesa biologica.

Il concetto di “non-self” alimentare
Il cibo, prima di essere completamente digerito, mantiene una identità biologica distinta dall’organismo ospite.
Secondo Riccio e Rossano:
Il cibo integro o parzialmente digerito è biologicamente percepito come “non-self”
Solo dopo la completa scomposizione in molecole semplici (aminoacidi, monosaccaridi, acidi grassi) esso diventa “self”
La barriera intestinale ha quindi il compito cruciale di impedire il passaggio sistemico di materiale ancora strutturalmente complesso.
Quando questo sistema di contenimento si indebolisce, frammenti alimentari parzialmente digeriti possono attraversare l’epitelio e contribuire a:
Infiammazione intestinale
Attivazione immunitaria cronica
Alterazioni del microbiota
Potenziali effetti sistemici

Digestione gastrica come primo livello di protezione
La digestione gastrica costituisce il primo grande filtro contro il carico antigenico alimentare.
1. Frammentazione proteica
L’ambiente acido dello stomaco:
Denatura le proteine
Attiva la pepsina
Produce peptidi più piccoli e gestibili
Quanto più la proteina viene idrolizzata precocemente, tanto minore sarà la quantità di frammenti complessi che raggiungono l’intestino tenue.
Questo è rilevante perché:
Le macromolecole proteiche sono più immunogeniche
I peptidi di grandi dimensioni possono interagire con la mucosa
Un eccesso di residui proteici aumenta il carico digestivo intestinale
2. Supporto alla cascata enzimatica
Una corretta acidità gastrica favorisce l’attivazione efficiente delle proteasi pancreatiche (tripsina, chimotripsina, elastasi, carboxipeptidasi).
Se la digestione gastrica è inefficiente:
L’attività enzimatica a valle risulta ridotta
Aumenta la probabilità di residui proteici non completamente degradati
Lo stomaco agisce quindi come filtro meccanico e chimico che riduce l’esposizione della mucosa intestinale a molecole potenzialmente immunogeniche.

Digestione incompleta e permeabilità intestinale
Quando quantità maggiori di peptidi complessi raggiungono l’intestino:
Aumenta l’interazione con l’epitelio
In presenza di barriera indebolita, cresce la probabilità di traslocazione
Si favorisce l’attivazione immunitaria locale
Nei modelli di “leaky gut”, ciò è associato a:
Alterazione delle tight junctions
Aumento della permeabilità paracellulare
Passaggio di peptidi, endotossine e antigeni
Ne consegue un possibile circolo vizioso:
Digestione inefficiente → maggiore carico antigenico → stress mucosale → permeabilità ↑ → infiammazione ↑

Il caso particolare del glutine
Il glutine rappresenta un esempio ben studiato di proteina alimentare parzialmente digeribile.
Le review di Cenni et al. (2023) e altri studi mostrano che:
Il glutine è ricco di prolina e glutammina
La digestione umana genera peptidi resistenti
Alcuni di questi peptidi possono alterare le tight junctions tramite zonulina
In soggetti predisposti (celiachia, sensibilità al glutine non celiaca):
I peptidi di glutine aumentano la permeabilità intestinale
Facilitano la traslocazione batterica
Attivano risposte immunitarie mucosali
È importante sottolineare che:
L’apparato digerente umano possiede proteasi capaci di degradare molti peptidi del glutine
Tuttavia, alcuni frammenti altamente immunogenici possono persistere
Pertanto, il glutine non è universalmente patologico, ma può diventare clinicamente rilevante in contesti di vulnerabilità.

Intestino irritabile, permeabilità intestinale e infiammazione cronica di basso grado — Review scientifica

by luciano

(articolo correlato n. 2 di Sindrome dell’intestino irritabile (IBS) e permeabilità intestinale)
1. Introduzione
La Sindrome dell’Intestino Irritabile (IBS) è un disturbo funzionale cronico dell’apparato gastrointestinale caratterizzato da dolore addominale e alterazioni dell’alvo, in assenza di lesioni organiche evidenti. È considerata un disturbo dell’asse intestino-cervello (DGBI) e presenta fenotipi clinici eterogenei.

2. Permeabilità intestinale e IBS: evidenze scientifiche
2.1 Review di studi clinici sulla permeabilità
“Intestinal barrier dysfunction in irritable bowel syndrome: a systematic review”
Hanning et al. (2021) — Revisione di 66 studi sul ruolo della barriera intestinale in IBS.
Sintesi: aumento della permeabilità è osservato in una parte significativa dei pazienti, soprattutto nei sottotipi con diarrea (IBS-D) e post-infective (PI-IBS), mentre è meno frequente in IBS-C e quasi assente in IBS-M. L’aumento della permeabilità è stato anche associato alla severità dei sintomi. (PubMed)

2.2 Correlazioni fra permeabilità e fattori clinici
Studi antropometrici e test di challenge indicano che permeabilità ↑ si associa spesso a:
alterazioni delle proteine delle tight junction (es. occludina, ZO-1)
ipersensibilità viscerale
marcatori infiammatori locali e sistemici
(evidenziato anche in studi review su IBS e altri modelli gastrointestinali) (Springer Nature)

3. Permeabilità intestinale e infiammazione cronica di basso grado
3.1 Concetto generale e meccanismi proposti
“Gut microbiota, intestinal permeability, and systemic inflammation: a narrative review”
Di Vincenzo et al. (2023) — Concetto di barriera intestinale dinamica integrata con microbiota, nutrienti e sistema immunitario.
Sintesi: la permeabilità “leaky gut” può facilitare l’interazione di antigeni luminali con il sistema immunitario, con conseguente attivazione pro-infiammatoria. (MedNews Care)

3.2 Interazione tra infiammazione e barriera
“Intestinal permeability – a new target for disease prevention and therapy”
BMC Gastroenterology — Revisione che sottolinea come la disfunzione della barriera sia associata a infiammazione di basso grado, sensibilità viscerale e sintomatologia IBS.
Sintesi: l’infiammazione locale può contribuire alla degradazione delle proteine che mantengono l’integrità delle giunzioni strette, facilitando così un ciclo di perpetuazione di permeabilità e infiammazione. (SpringerLink)

3.3 Bibliometria e trend di ricerca
“Mapping research trends on intestinal permeability in IBS …”
Analisi bibliometrica recente — Evidenzia crescita degli studi su microbiota, dieta, permeabilità e infiammazione in IBS.
Sintesi: l’interazione fra barriera intestinale, microbioma e fattori nutrizionali/ambientali è uno dei temi emergenti e più studiati. (PubMed)

4. Infiammazione di basso grado in IBS e sue relazioni con la permeabilità
4.1 Markers infiammatori in IBS
Anteprima di meta-analisi (Digestive Diseases and Sciences, 2025)
Review con meta-analisi su infiammazione e microbioma in IBS
Sintesi: pro-infiammatori come IL-6 e TNF-α risultano frequentemente elevati nei pazienti IBS, insieme a una disbiosi intestinale, suggerendo un ruolo di attivazione immune cronica. (Springer Nature)

4.2 Relazione tra infiammazione e permeabilità
“Increased Intestinal Permeability and Decreased Barrier Function: Does It Really Influence the Risk of Inflammation?”
Revista PubMed — Analizza dati clinici su permeabilità e infiammazione in diverse condizioni, inclusa IBS.
Sintesi: benché la permeabilità ↑ sia associata a marcatori infiammatori in alcune malattie, non è dimostrato un rapporto causale obbligatorio: la permeabilità può associarsi all’infiammazione, ma non sempre la genera. (PubMed)

5. Sintesi: IBS è multifattoriale — permeabilità non è obbligatoria
La letteratura concorda su questi punti principali:
1. Molti pazienti IBS mostrano aumentata permeabilità, soprattutto in IBS-D e PI-IBS; tuttavia, una larga parte non la presenta. (PubMed)
2. L’infiammazione cronica di basso grado è frequente in IBS, ma non è sempre accompagnata da aumentata permeabilità e non vi è una relazione unidirezionale certa tra i due fenomeni. (PubMed)
3. L’infiammazione può contribuire alla disfunzione di barriera, ma esistono casi documentati nei quali IBS simile a quadro clinico è presente con permeabilità normale. (SpringerLink)
Modello di consenso emergente:
La permeabilità intestinale agisce come amplificatore patogenetico in alcuni sottogruppi di IBS, in associazione con microbiota, dieta, stress e sistema immunitario, ma non è un prerequisito universale della condizione.

6. Esempi di studi rilevanti (con sintesi rapida)
Hanning et al., 2021 — Systematic review IBS/barriera
Prevalenza di permeabilità aumentata in IBS-D e PI-IBS; minormente in IBS-C. (PubMed)
Di Vincenzo et al., 2023 — Narrative review microbiota–permeabilità–infiammazione
Collegamenti meccanicistici tra microbiota, immunità, barriera e sintomi. (MedNews Care)
Digestive Diseases and Sciences, 2025 — Inflammation & microbiome meta-analysis
Conferma elevazione di alcuni marker pro-infiammatori in IBS. (Springer Nature)
?MC Gastroenterology review — Permeabilità e sensazione viscerale
Supporta associazione tra perdita di barriera, infiammazione lieve e sintomi IBS. (SpringerLink)
Bibliometric trend analysis — Trend di ricerca su IBS/permeabilità
Evidenzia focus crescente su modulatori ambientali e nutrizionali della permeabilità. (PubMed)

7. Conclusioni concettuali
IBS è multifattoriale, e il meccanismo fisiopatologico non può essere ridotto a un singolo “difetto di barriera”.
Permeabilità↑ e infiammazione low-grade possono concorrere, ma non sempre lo fanno.
La presenza o assenza di permeabilità alterata dipende dal fenotipo clinico, microbiota, fattori immunitari, dieta, e stress psicobiologico.
L’approccio clinico e diagnostico deve considerare biomarker, microbiota e modelli di interazione del sistema immunitario, non solo la barriera epiteliale.