Invecchiamento del sistema immunitario II parte

In evidenza
1 – L’invecchiamento è un processo multifattoriale guidato da vari fattori intrinseci ed estrinseci, tra cui instabilità genomica, accorciamento dei telomeri (modificazioni della sequenza del DNA) [A], alterazioni epigenetiche, perdita di proteostasi, macroautofagia disabilitata, rilevamento dei nutrienti alterato [B], disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare, esaurimento delle cellule staminali, comunicazione intercellulare alterata, infiammazione cronica e disbiosi. Questi fattori sono strettamente correlati all’invecchiamento dell’organismo e la ricerca ha dimostrato che indurli può accelerare l’invecchiamento, mentre intervenire su di essi può rallentare, arrestare o persino invertire il processo di invecchiamento.
2 – Le molecole secrete dalle cellule senescenti (fenotipo secretorio associato alla senescenza SASP [C]), promuovono l’infiammazione cronica e possono indurre la senescenza nelle cellule normali. Allo stesso tempo, l’infiammazione cronica accelera la senescenza delle cellule immunitarie, con conseguente indebolimento della funzione immunitaria e incapacità di eliminare le cellule senescenti e i fattori infiammatori, creando un circolo vizioso di infiammazione e senescenza.
3 – L’inflammaging [D] (chronic, low-grade, and persistent inflammation) è un segno distintivo riconosciuto dell’invecchiamento, legato a morbilità e mortalità. L’inflammaging è così strettamente interconnesso con l’invecchiamento dell’organismo che è possibile costruire orologi dell’invecchiamento altamente accurati, predittivi di morbilità e mortalità, utilizzando marcatori di infiammazione.
4. – Sebbene esista una notevole variabilità nell’invecchiamento tra gli individui, il processo di invecchiamento generalmente comporta infiammazione cronica, disturbi dell’omeostasi tissutale e disfunzione del sistema immunitario e disturbi dell’omeostasi degli organi, e disfunzione del sistema immunitario e delle funzioni degli organi, funzioni, causando facilmente malattie cardiovascolari, metaboliche, autoimmuni e neuro degenerative associate all’invecchiamento.
5 – Interventi geroterapici come la restrizione calorica, l’adozione di una dieta chetogenica o l’esercizio fisico possono sostenere la durata della salute in parte attenuando l’invecchiamento immunitario tramite meccanismi immunometabolici unificati.

Le ricerche

5 – Immune Clearance of Senescent Cells to Combat Ageing and Chronic Diseases. Ping Song. 2020
Le cellule senescenti sono generalmente caratterizzate da arresto permanente del ciclo cellulare, alterazione e attivazione metabolica e resistenza all’apoptosi in diversi organi a causa di vari fattori di stress. L’accumulo eccessivo di cellule senescenti in numerosi tessuti porta a molteplici malattie croniche, disfunzioni tissutali, patologie legate all’età e invecchiamento degli organi. Le cellule immunitarie possono rimuovere le cellule senescenti. L’immunizzazione o l’alterazione delle risposte immunitarie innate e adattative da parte delle cellule senescenti provocano un accumulo persistente di varie cellule senescenti. Sebbene i senolitici – farmaci che rimuovono selettivamente le cellule senescenti inducendone l’apoptosi – siano argomenti di attualità e stiano facendo significativi progressi nella ricerca, le immunoterapie per la senescenza che utilizzano la clearance delle cellule senescenti mediata dalle cellule immunitarie stanno emergendo e rappresentano strategie promettenti per combattere l’invecchiamento e molteplici malattie croniche. Questa breve rassegna fornisce una panoramica dei progressi della ricerca fino ad oggi riguardanti le malattie croniche causate dalle cellule senescenti e l’invecchiamento dei tessuti, nonché la regolazione della senescenza da parte di farmaci a piccole molecole negli studi clinici e i diversi ruoli e la regolazione delle cellule immunitarie nell’eliminazione delle cellule senescenti. Prove sempre più numerose indicano che l’immunoterapia mirata alle cellule senescenti combatte l’invecchiamento e le malattie croniche, prolungando di conseguenza la durata di una vita sana. Immune Clearance of Senescent Cells to Combat Ageing and Chronic Diseases. Ping Song * , Junqing An and Ming-Hui Zou. Center for Molecular and Translational Medicine, Georgia State University, 157 Decatur Street SE, Atlanta, GA 30303, USA; jan14@student.gsu.edu (J.A.); mzou@gsu.edu (M.-H.Z.). * Correspondence: psong@gsu.edu; Tel.: +1-404-413-6636
Received: 29 January 2020; Accepted: 5 March 2020; Published: 10 March 202

6 – Aging of the immune system – focus on inflammation and vaccination. 2016. Marcello Pinti et al.
The identification of the basis of the aging processes that drives the multiple pathologies and loss of function typical of older individuals is a major challenge in current aging research. Among the possible causes, an impairment of the immune system plays a major role, and indeed numerous studies have described immunological changes which occur with age.Far from the intention of being exhaustive, this review will focus on recent advances and views on the role that modifications of cell signalling and remodelling of the immune response play during human aging and longevity, paying particular attention to phenomena which are linked to the so called inflammaging process, such as dysregulation of innate immunity, altered T-cell or B-cell maturation and differentiation, as well as to the implications of immune aging for vaccination strategies in the elderly.

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What are these basic aging processes? For humans, this question remains formally unanswered. Nevertheless, a very large body of experimental evidence from a wide variety of organisms ranging from yeast to primates strongly suggests there are at least nine evolutionarily conserved hallmarks of aging that almost certainly derive from a small handful of basic aging processes [3]. These hallmarks of aging include stem cell exhaustion, altered intercellular communication, genomic instability and telomere attrition, epigenetic alterations, loss of protein homeostasis (proteostasis), altered nutrient and growth factor sensing, mitochondrial dysfunction and cellular senescence [3]. There are still many open questions regarding the prime causes and ultimate effects of these hallmarks. However, emerging studies are beginning to identify commonalities among the causes and effects of at least some of these hallmarks. One of these commonalities has been linked to the immune system: low levels of chronic inflammation, otherwise known as inflammaging or inflammageing [4].

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Conclusions
The increase in human lifespan poses several new questions and complex challenges to the medical and scientific community, including for immunologists. Today, the immune system has to defend the organism for several decades, and thus has to work effectively for a substantial number of years; this is a reality that was not considered when Jenner developed the smallpox vaccine. Moreover, every day immune cells have to cope with external insults (such as oxygen, UV light, chronic infection), personal and social behaviors (nutrition, obesity, psychological stress, lack of exercise, hyper-training, pollution, smoking, economic status) and unavoidable internal changes (cell metabolism, turnover and production of DAMPs). Our community is well aware of this challenge, and indeed an unprecedented attention is now paid to aging and longevity, that includes the search for new strategies for an optimal maintenance of immunological performances in the long, last part of our life. Aging of the immune system – focus on inflammation and vaccination. 2016
Marcello Pinti et al. Department of Life Sciences, University of Modena and Reggio Emilia, Via Campi 287, 41125 Modena, Italy. Eur J Immunol. 2016 October ; 46(10): 2286–2301. doi:10.1002/eji.201546178.

7 – Molecular and Cellular Mechanisms of Immunosenescence: Modulation Through Interventions and Lifestyle Changes. Luca Pangrazzi 2025
Il sistema immunitario diventa meno efficace con l’età, un processo noto come immunosenescenza. Questo declino legato all’età si traduce in risposte più lente alle infezioni, una protezione vaccinale meno efficace e un aumento del rischio di malattie come il cancro e le malattie autoimmuni. I fattori chiave includono una ridotta capacità di produrre nuove cellule T e B, risposte cellulari più deboli e uno stato cronico di infiammazione di basso grado chiamato “inflammaging”.
Il sistema immunitario umano invecchia attraverso un processo chiamato immunosenescenza, che porta a una minore capacità di combattere le infezioni, a un aumento del rischio di cancro e malattie autoimmuni e a una ridotta efficacia dei vaccini. Questo declino comporta alterazioni nei linfociti T, nei linfociti B e nelle cellule immunitarie innate, con conseguente risposta più lenta ai patogeni e una risposta immunitaria complessivamente meno precisa. Per mitigare questi effetti, gli anziani dovrebbero dare priorità alle vaccinazioni, a uno stile di vita sano con esercizio fisico e una buona alimentazione, e a un sonno adeguato.
Questo declino comporta cambiamenti nei linfociti T, nei linfociti B e nelle cellule immunitarie innate: le cellule senescenti. Le cellule senescenti secernono sostanze infiammatorie nell’ambito del loro fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), una complessa miscela di molecole tra cui citochine (come IL-6 e IL-8), chemiochine, proteasi (come le MMP) e fattori di crescita. Questi fattori possono innescare e perpetuare l’infiammazione cronica nei tessuti circostanti, contribuire alle malattie legate all’età e svolgere un ruolo in processi come la guarigione delle ferite e la riparazione dei tessuti. Sebbene a volte sia benefico in questi contesti, l’accumulo persistente di cellule senescenti e del loro SASP può portare a un’infiammazione cronica dannosa e a disfunzioni tissutali. Fattori come l’accumulo di cellule senescenti che secernono sostanze infiammatorie, l’aumento della differenziazione mieloide delle cellule staminali emopoietiche e l’indebolimento della barriera intestinale contribuiscono a questo stato infiammatorio persistente, che può accelerare le malattie legate all’età e aumentare il rischio di mortalità.

Ridotta capacità di combattere infezioni e cancro, una risposta più lenta ai vaccini e un aumento del rischio di malattie autoimmuni. Tra i fattori che contribuiscono a questo fenomeno rientrano una ridotta produzione di cellule immunitarie, una ridotta funzionalità delle cellule immunitarie mature e una perdita di “memoria immunologica” in alcune cellule T, che rende gli anziani più vulnerabili alle malattia. Il sistema immunitario elimina le cellule senescenti attraverso cellule immunitarie innate e adattative, come macrofagi, cellule natural killer (NK) e linfociti T, in un processo chiamato immunosorveglianza. Tuttavia, questa sorveglianza immunitaria si compromette con l’età, consentendo alle cellule senescenti di accumularsi nei tessuti, con il rischio di favorire l’insorgenza di malattie legate all’età. Le cellule senescenti stesse contribuiscono a questo processo secernendo fattori che possono attrarle o, in alcuni casi, aiutarle a sfuggire al sistema immunitario.

Il sistema immunitario svolge un ruolo cruciale nell’eliminazione delle cellule senescenti, ma questa capacità diminuisce con l’età, portando all’accumulo di cellule senescenti e alle patologie correlate all’età. Le cellule immunitarie innate come macrofagi, neutrofili e cellule natural killer (NK), così come le cellule immunitarie adattative come i linfociti T, sono coinvolte nell’identificazione e nell’eliminazione delle cellule senescenti attraverso processi come l’apoptosi e il reclutamento tramite chemiochine. Tuttavia, le cellule senescenti possono eludere il sistema immunitario esprimendo proteine ​​di checkpoint immunitario, e l’infiammazione cronica (inflammaging) causata dai fattori SASP delle cellule senescenti compromette ulteriormente la sorveglianza immunitaria. Sono in corso ricerche per sviluppare terapie mirate alle cellule senescenti per migliorare la clearance immunitaria e mitigare le condizioni legate all’età.
Pangrazzi L. et al. Molecular and Cellular Mechanisms of Immunosenescence: Modulation Through Interventions and Lifestyle Changes. Biology 2025, 14, 17. https://doi.org/10.3390/ biology14010017

8 – Immunosenescence: molecular mechanisms and diseases. 2023. Zaoqu Liu.
La suscettibilità alle infezioni, la scarsa efficacia dei vaccini, l’insorgenza di malattie legate all’età e le neoplasie sono legate alla disfunzione immunitaria innata e adattativa che accompagna l’invecchiamento (nota come immunosenescenza). Durante l’invecchiamento, gli organismi tendono a sviluppare un caratteristico stato infiammatorio che esprime alti livelli di marcatori pro-infiammatori, denominato inflammaging. Questa infiammazione cronica è un fenomeno tipico legato all’immunosenescenza ed è considerata il principale fattore di rischio per le malattie legate all’età. L’involuzione timica, lo squilibrio del rapporto tra cellule naïve e cellule della memoria, il metabolismo disregolato e le alterazioni epigenetiche sono caratteristiche sorprendenti dell’immunosenescenza. L’alterazione del pool di cellule T e la stimolazione cronica dell’antigene mediano la senescenza prematura delle cellule immunitarie, e le cellule immunitarie senescenti sviluppano un fenotipo secretorio proinfiammatorio associato alla senescenza che esacerba l’inflammaging. Sebbene i meccanismi molecolari sottostanti debbano ancora essere studiati, è ampiamente documentato che le cellule T senescenti e l’infiammazione potrebbero essere le principali forze trainanti dell’immunosenescenza. Verranno discusse potenziali misure di contrasto, tra cui l’intervento sulla senescenza cellulare e sugli assi metabolico-epigenetici per mitigare l’immunosenescenza. Negli ultimi anni, l’immunosenescenza ha attirato crescente attenzione per il suo ruolo nello sviluppo tumorale. A causa della limitata partecipazione dei pazienti anziani, l’impatto dell’immunosenescenza sull’immunoterapia del cancro non è chiaro. Nonostante alcuni risultati sorprendenti da studi clinici e farmaci, è necessario indagare il ruolo dell’immunosenescenza nel cancro e in altre malattie legate all’età.

Itroduction
The increase in human life expectancy has led to a concomitant aging of the population, who are not only at higher risk for age- related diseases, including tumors, but also for a higher failure rate of immunotherapy and an increase in the recurrence rate after treatment. 1-2 This phenomenon is known as immunosenescence and was first described by Roy Walford. 3-7. Immunosenescence has defined the destruction and remodeling of immune organ structure as well as innate and adaptive immune dysfunction with aging, causing poor vaccination outcomes, and increased susceptibility to infection, age-related disease, and malignan- cies. 8-11.Since the 1980s, scientists have begun to delve deeper into the mechanisms and effects of immunosenescence, and have found some important research results. Age-related declines in coping capacity and concomitant increases in proinflammatory status are the hallmarks of immunosenescence. This phenomenon, known as “inflammaging”, first proposed by Claudio Franceschi in 2000, 12. is caused by constant antigen load and stress. 12.In addition, thymic involution has been one of the most dramatic and ubiquitous changes. 13. Immunosenescence affects both the innate and adaptive immune systems and certain immune cell types are more affected. 14.

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Malattie neurodegenerative
L’immunosenescenza è stata ripetutamente implicata nei processi cognitivi e nelle malattie neurodegenerative, che rappresentano un enorme onere economico e sociale per la società. Ad esempio, i livelli di fattori proinfiammatori come l’IL-6 sono associati a depressione, affaticamento e deterioramento cognitivo e sono elevati nei pazienti con Alzheimer e Parkinson. È stato anche dimostrato che l’invecchiamento epigenetico accelerato è associato allo sviluppo di malattie neurodegenerative. Gli astrociti nei cervelli anziani esprimono anche livelli più significativi di p16 rispetto a quelli nei cervelli giovani. La senescenza cellulare induce anche un invecchiamento fisiologico che porta alla neurodegenerazione. Il morbo di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa distinta associata all’immunosenescenza. Il fattore di trascrizione silenziante REST protegge i neuroni dallo stress ossidativo e dalla tossicità della proteina β-amiloide. I cervelli umani fisiologicamente invecchiati hanno mostrato livelli di mRNA e proteine di REST più elevati rispetto ai pazienti con AD (Alzheimer). Immunosenescence: molecular mechanisms and diseases. 2023. Zaoqu Liu et al. ; https://doi.org/10.1038/s41392-023-01451-2.

Note:
[A] Accorciamento dei telomeri, ovvero delle estremità protettive dei cromosomi, che si verifica con ogni divisione cellulare o a causa del danno cellulare. Questo processo è un meccanismo fondamentale che innesca la senescenza cellulare, impedendo la proliferazione di cellule danneggiate e proteggendo contro il cancro. Tuttavia, l’eccessiva accumulazione di cellule senescenti e l’infiammazione ad esse associata contribuiscono all’invecchiamento e a malattie correlate. Quando i telomeri diventano troppo corti, la cellula entra in uno stato di senescenza irreversibile, bloccando il suo ciclo di vita. In dettaglio: Telomere attrition (accorciamento dei telometri) is the gradual shortening of telomeres, the protective caps at the ends of chromosomes, which occurs with each cell division and contributes to cellular aging. This shortening triggers a process where cells stop dividing (senescence) or die (apoptosis) to prevent genetic damage, but it also limits the body’s ability to repair and regenerate tissues, a key aspect of biological aging

[B] Il rilevamento dei nutrienti è il processo biologico in cui cellule e organismi rilevano la disponibilità di nutrienti come glucosio, amminoacidi e lipidi, innescando risposte adattative per mantenere l’omeostasi e regolare il metabolismo. Questo processo coinvolge sensori biochimici specializzati che si legano direttamente o indirettamente ai nutrienti, attivando vie di segnalazione che controllano la produzione di energia (anabolismo) e l’immagazzinamento (catabolismo) per garantire la sopravvivenza.

[C] Senescent cells secrete a complex mixture of factors known as the senescence-associated secretory phenotype (SASP), which includes pro-inflammatory cytokines (like IL-6), chemokines (like MCPs), growth factors (such as TGF-β and VEGF), and matrix metalloproteinases (MMPs). These factors can promote inflammation, tissue remodeling, and contribute to age-related diseases and cancer progression by altering the surrounding microenvironment.
Components of the SASP
The SASP is a diverse collection of molecules, including:
Cytokines: These are signaling proteins that mediate inflammation, such as Interleukin-6 (IL-6) and Interleukin-8 (IL-8).
Chemokines: These attract immune cells to sites of inflammation, including monocyte chemoattractant proteins (MCPs) and macrophage inflammatory proteins.
Growth Factors: Examples include Transforming Growth Factor-beta (TGF-β) and Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), which can influence cell growth and tissue repair.
Proteases: These are enzymes like Matrix Metalloproteinases (MMPs), which break down the extracellular matrix, leading to tissue remodeling.
Role of SASP Factors
The SASP plays a significant role in both normal biological processes and disease development:
Physiological roles: SASP factors contribute to developmental senescence, wound healing, and tissue plasticity.
Pathological effects: They can drive chronic inflammation (inflammaging), promote fibrosis, and contribute to age-related diseases like atherosclerosis and cancer.
Reinforcing senescence: The secreted factors create a feedback loop that can reinforce and spread senescence in a process called autocrine and paracrine signaling.

[D]
L’inflammaging è un processo di infiammazione cronica, di basso grado e asintomatica che accompagna l’invecchiamento, caratterizzato dall’aumento di molecole infiammatorie che danneggiano progressivamente l’organismo. Questo stato infiammato, non legato a infezioni, contribuisce all’insorgenza di malattie legate all’età, come patologie cardiovascolari e neurodegenerative, e a modificazioni della composizione corporea, come la sarcopenia e l’aumento del tessuto adiposo.