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Permeabilità intestinale, microbiota, dieta ed esercizio fisico II parte

by luciano

Una ricerca recente e approfondita sull’influenza del microbiota intestinale, della dieta e dell’esercizio fisico sulla permeabilità intestinale. Tetiana R. Dmytriv et al. 2024. DOI 10.3389/fphys.2024.1380713.

6 Exercise as a regulator of intestinal barrier integrity

Regular moderate physical exercises are one of the most common recommendations for the prevention of various pathologies, including disruption of the integrity of the intestinal barrier. This may be due to the influence of the gut microbiota. In particular, exercises have been found to increase gut bacterial diversity (Hintikka et al., 2023). However, effects of physical exercises depend on their intensity. For example, endurance athletes have a high incidence of gastrointestinal disorders and the “leaky” gut is one of the most common disorders (Ribeiro et al., 2021). It is characterized by dysfunction of the intestinal epithelial barrier and its excessive permeability. This results in penetration of harmful microorganisms, toxins or undigested food particles into the bloodstream and has a negative effect on health of the whole organism (Aleman et al., 2023).
The effect of exercise on intestinal permeability depends on its duration and intensity. For example, people who exercise frequently and intensely have the same mortality rates as people who lead a sedentary lifestyle (Van Houten et al., 2015). A 60 min bout of intensive treadmill running increased the permeability of the small intestine in runners, whereas low-intensity running had no such effect (Pals et al., 1997). Using the overtraining model with male C57BL/6 mice, it was established that exhaustive exercise exacerbated intestinal inflammation, disrupted integrity and enhanced intestine wall permeability (Hou et al., 2020). Sustained strenuous exercise in racing sled dogs increased the intestinal permeability and the frequency of gastric erosions or ulcerations (Davis et al., 2005). High-intensity interval running increased intestine wall permeability and intestinal-fatty acid binding protein (I-FABP) release in male runners (Pugh et al., 2017). I-FABP is a cytoplasmic protein expressed exclusively in the enterocytes of the small intestine and its increased concentration in the blood is used as a marker of damage to intestinal epithelial cells (Sikora et al., 2019).
Physical exercise of low/moderate intensity can often have positive effects and can be considered as a method of non-pharmacological intervention in inflammatory bowel disease (Ordille and Phadtare, 2023). For example, mice that swam for 30 min before inducing intestinal barrier dysfunction had less intestinal dysfunction compared to mice that had not swum before. This might happen due to a strengthening of antimicrobial function of the intestine as a result of the increase in expression of antimicrobial peptides (Luo et al., 2014). Obese mice that were trained on a motorized treadmill for 45 min per day 5 days a week for 12 weeks had higher expression levels of colonic ZO-1 and occludin. Moderate exercise effectively prevented the development of dysbacteriosis caused by the HFD, as well as intestinal pathology (Wang et al., 2022). Dysbacteriosis and impaired intestinal barrier integrity induced by HFD in wild type mice was prevented by exercise. Exercise on a motor-driven rodent treadmill for 5 days a week for a total of 15 weeks significantly reversed the pathological changes. Ablation of Sestrin 2 protein attenuated the protective effects of exercise, suggesting its involvement in regulation of intestinal permeability (Yu et al., 2022). Thus, it can be concluded that high-intensity exercises often have a negative effect on the integrity of the intestine, whereas low- and moderate-intensity regular exercise can have a positive effects. It may be speculated that moderate damage to the intestinal wall is a hormetic factor that may be used to train organisms to cope with severe damaging challenges. This may be used to increase the adaptive potential of organisms to prevent damaging effects of any stresses of physical and chemical nature on the integrity of the intestinal wall.

 

6.1 Exercise-induced heat stress

It is known that physical exertion causes heat stress and associated dysfunction of gut integrity. A systematic review examining the relationship between an exercise-induced increase in core body temperature and intestinal permeability demonstrated that the magnitude of exercise-induced hyperthermia correlated with increased intestinal permeability (Pires et al., 2017). An increase in body temperature is a signal to activate the expression of heat shock proteins (HSP) which constitutively function as molecular chaperones maintaining the native structure of the proteins. Their expression is mainly triggered by heat shock signals. During exercise, the level of HSP70 and HSP90 increase (Krüger et al., 2019). Expression of HSP is regulated at the level of heat shock factors (HSF) such as HSF1 that is expressed in all mammalian tissues. Normally it resides in the cytoplasm as a monomer. In response to stressful conditions, it trimerizes, translocates into the nucleus, binds to the heat shock element of target genes and activates the transcription of HSPs, including HSP70/90 (Noble and Shen, 2012).
In this way, exercises cause a homeostatic imbalance, while regular training is adaptive and decreases the degree of this imbalance. Potentially, a higher adaptive steady-state level of HSPs due to regular training could explain their positive effect on gut integrity. At that time, during acute physical exertion, HSPs probably cannot cope with that level of homeostatic imbalance caused exercise-induced heat stress.

6.2 Exercise-induced hypoxia
It is well known, that exercise causes a redistribution of blood flow between tissues. This leads to the development of hypoxia (decreased oxygen levels) in intestinal epithelial cells and activation of hypoxia-inducible factor alpha (HIF-1α) (Wu et al., 2020). Figure 3 schematically shows the influence of exercise-induced hypoxia on intestinal permeability. In normoxia (normal oxygen levels), prolyl hydroxylase hydroxylates HIF-1α at two proline residues (Pro 402 and Pro 564). This results in ubiquitination followed by subsequent proteasomal degradation of HIF-1α (Lee et al., 2004).

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7 Conclusion and perspectives
The intestinal wall is a kind of checkpoint between the external and internal environments of organisms. The wall consists of three layers: mucous, epithelial, and lamina propria. The mucous layer is inhabited by microorganisms, many of which mutually beneficially coexistence within the human body. These microorganisms modulate many if not most living processes: from the development of the immune and nervous systems at early stages of life to the induction of chronic inflammation causing neurodegeneration at aging. Despite the fact that these microorganisms have coexisted with humans for many years, under certain conditions the enteral immune system of the lamina propria can perceive them as foreign and trigger a pro- inflammatory response.
Normally, the intestinal mucosa is semipermeable. It allows selective absorption of nutrients into the bloodstream but prevents the entrance of potentially harmful microorganisms and their waste products from contact with the enteral immune system. An imbalance of the intestinal microbiota, called dysbiosis, can cause a disturbance of intestinal integrity and increase intestinal permeability. Conversely, a healthy composition of the gut microbiota can contribute to the integrity of the intestinal barrier due to increased expression and induction of the assembly of TJ proteins, activation of mucus synthesis, and antioxidant action.
Disruption of intestinal barrier function may trigger development of local and even systemic inflammation.
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In general, a vicious cycle of intestinal barrier disruption can be traced here, as excessive intestinal wall permeability provokes the development of chronic low-grade inflammation. The latter is characterized by increased production of pro-inflammatory cytokines and enhanced ROS generation, increasing intestinal barrier dysfunction.
Nutrition looks to be the simplest non-pharmacological effector of integrity and permeability of the intestinal wall. It can have both a negative effect, such as HFD inducing metabolic endotoxemia, or a positive effect, such as a diet rich in plant polyphenols or fermented dairy products, increasing the expression of TJ proteins and promoting the development of beneficial bacteria.
Exercise also can affect gut intestinal permeability. Its effects depend on duration and intensity of exercise. Acute extensive physical exertion often increases intestinal permeability which may be related to the induction of heat stress, that organisms cannot cope with at that time due to insufficient resources. On the other hand, regular low and moderate intensity exercises, that are adaptive in nature, mostly have a positive effect on the integrity of the intestine and decrease its permeability. Potentially, this may be associated with an increase in the steady-state level of HSPs and chronic activation of HIF-1α which activates the transcription of genes responsible for strengthening the intestinal barrier function.
In general, it can be concluded that proper nutrition which promotes a healthy biodiversity of the gut microbiota, combined with moderate exercise, contribute to the integrity of the intestine. Disbalanced nutrition and excessive physical activity can provoke the development of dysbacteriosis and increase intestinal permeability which can potentially lead to a pro-inflammatory response. Figure 4 schematically shows potential consequences of acute intense exercises, unhealthy diet (e.g., high-fat diet), and dysbiosis on the intestinal barrier.
Taking into account all of the above, we can outline the following future prospects:
1. Development of healthy diets to support intestinal homeostasis;
2. Use of fermented dairy products as natural pre-, pro- and postbiotics to promote a healthy gut;
3. Selection of exercises to promote intestinal integrity by frequency, intensity and duration;
4. Study of the role of intestinal HIF-2α during exercise;
5. Systemic investigation of hypoxia-induced oxidative stress as a regulator of intestinal wall permeability.
Most of these perspective avenues are directed to enhance the capability of organisms to cope with disturbing factors. That increases an adaptive capability via preadaptation/hormetic mechanisms. However, some of them may be used “to patch holes” in “leaky” intestinal wall, which is characterized by increased specific permeability of the intestinal epithelium. Intestinal barrier permeability: the infuence of gut microbiota, nutrition, and exercise. Tetiana R. Dmytriv et al. DOI 10.3389/fphys.2024.1380713. PUBLISHED 08 July 2024

Note
[1] The term “intestinal barrier” emphasizes the barrier function of the intestinal wall which protects organism against invading by bacteria or other microorganisms and potentially toxic components of microorganisms. In fact, it is a complex selective physical barrier that separates the internal environment of the body from the contents of the intestinal lumen (Bischoff et al., 2014). Figure 1 shows a schematic structure of the intestinal barrier. It consists of several layers: i) a mucous layer including inner and outer mucous sublayers inhabited by commensal microorganisms in a different extent, ii) a single layer of epithelial cells, and iii) the lamina propria, which consists of immune cells that instantly react to the invasion of foreign substances (Schoultz and Keita, 2020).
The first layer, the mucous layer, that consists mainly of a mesh polymer called mucin, is located on the side of the intestinal lumen. It is associated with community of commensal microorganisms, including bacteria, fungi, viruses, and parasites, that form the individual microbial community (Chelakkot et al., 2018). A change in the microbial composition that causes a sharp imbalance between beneficial and potentially pathogenic bacteria, including changes in its functional composition, metabolic activity or changes in their local distribution, is called dysbiosis or dysbacteriosis. The latter usually results from loss of beneficial bacteria, overgrowth of potentially pathogenic bacteria, or loss of overall bacterial diversity. This disrupts the homeostatic balance of the intestinal microbiota and has a negative impact on the host’s health. In particular, dysbacteriosis is implicated in a wide range of diseases (DeGruttola et al., 2016).
The second layer, the intestinal epithelium, consists of a single layer of several specialized epithelial cells, such as enterocytes, Goblet cells, Paneth cells, enteroendocrine cells, and microfold cells (Figure 1). Enterocytes form the basis of the intestinal epithelium and play a main role in the absorption of all consumed nutrients. Goblet cells constitute about 10% of specialized epithelial cells. They secrete mucus to protect the intestinal wall from digestive enzymes (Kim and Ho, 2010). Paneth cells contain secretory granules filled with antimicrobial peptides, that are secreted in low amounts constitutively and provide the antimicrobial properties of the intestinal mucosa. Under certain conditions, their secretion can increase dramatically (Yokoi et al., 2019). Enteroendocrine cells produce hormones regulating secretion of digestive enzymes and insulin, peristalsis of the intestine, satiety, and immune response (Bonis et al., 2021). Microfold cells transport bacteria and antigens from the epithelium to enteric immune cells that either activate or suppress the immune response (Jung et al., 2010). All these cell types collectively contribute significantly to gut homeostasis.
The third layer, lamina propria, is located under the epithelium and forms the enteric immune system that consists of a large number of leukocytes with macrophages and dendritic cells being the dominant cell types (Shemtov et al., 2023). Resident intestinal macrophages are located in close proximity to the gut microbiota, with which they often interact. They play a key role in immune sampling of luminal bacteria, contributing to the maintenance of intestinal homeostasis and regulated immune response.

[2] TJ proteins are a complex of transmembrane and cytoplasmic proteins that form tight junctions, which seal cells together to create a selective barrier, maintain cell polarity, and regulate cell processes.

Key words
tight junction, tight junction proteins, inflammation,

Ricerca recente e approfondita sull’influenza del microbiota intestinale, della dieta e dell’esercizio fisico sulla permeabilità intestinale. II parte

by luciano

I parte: Ricerca recente e approfondita sull’influenza del microbiota intestinale, della dieta e dell’esercizio fisico sulla permeabilità intestinale. I parte

6 Esercizi come regolatore dell’integrità della barriera intestinale

Gli esercizi fisici moderati regolari sono una delle raccomandazioni più comuni per la prevenzione di varie patologie, tra cui l’interruzione dell’integrità della barriera intestinale. Ciò potrebbe essere dovuto all’influenza del microbiota intestinale. In particolare, è stato scoperto che gli esercizi aumentano la diversità batterica intestinale (Hintikka et al., 2023). Tuttavia, gli effetti degli esercizi fisici dipendono dalla loro intensità. Ad esempio, gli atleti di resistenza hanno un’alta incidenza di disturbi gastrointestinali e l’intestino “che perde” è uno dei disturbi più comuni (Ribeiro et al., 2021). È caratterizzato dalla disfunzione della barriera epiteliale intestinale e dalla sua eccessiva permeabilità. Ciò si traduce nella penetrazione di microrganismi dannosi, tossine o particelle alimentari non digerite nel flusso sanguigno e ha un effetto negativo sulla salute dell’intero organismo (Aleman et al., 2023).

L’effetto dell’esercizio sulla permeabilità intestinale dipende dalla sua durata e intensità. Ad esempio, le persone che si esercitano frequentemente e intensamente hanno gli stessi tassi di mortalità delle persone che conducono uno stile di vita sedentario (Van Houten et al., 2015). Un attacco di 60 minuti di corsa intensiva sul tapis roulant ha aumentato la permeabilità dell’intestino tenue nei corridori, mentre la corsa a bassa intensità non ha avuto tale effetto (Pals et al., 1997). Utilizzando il modello di superallenamento con topi maschi C57BL/6, è stato stabilito che l’esercizio esaustivo ha esacerbato l’infiammazione intestinale, interrotto l’integrità e migliorato la permeabilità della parete intestinale (Hou et al., 2020). L’esercizio fisico sostenuto nei cani da slitta da corsa ha aumentato la permeabilità intestinale e la frequenza delle erosioni o ulcerazioni gastriche (Davis et al., 2005). L’intervallo ad alta intensità ha aumentato la permeabilità della parete intestinale e il rilascio di proteine leganti gli acidi grassi intestinali (I-FABP) nei corridori maschi (Pugh et al., 2017). I-FABP è una proteina citoplasmatica espressa esclusivamente negli enterociti dell’intestino tenue e la sua aumentata concentrazione nel sangue viene utilizzata come marcatore del danno alle cellule epiteliali intestinali (Sikora et al., 2019).

L’esercizio fisico di intensità bassa/moderata può spesso avere effetti positivi e può essere considerato come un metodo di intervento non farmacologico nella malattia infiammatoria intestinale (Ordille e Phadtare, 2023). Ad esempio, i topi che nuotavano per 30 minuti prima di indurre la disfunzione della barriera intestinale avevano meno disfunzione intestinale rispetto ai topi che non avevano nuotato prima. Ciò potrebbe accadere a causa di un rafforzamento della funzione antimicrobica dell’intestino a seguito dell’aumento dell’espressione di peptidi antimicrobici (Luo et al., 2014). I topi obesi che sono stati addestrati su un tapis roulant motorizzato per 45 minuti al giorno 5 giorni alla settimana per 12 settimane avevano livelli di espressione più elevati di ZO-1 colonico e occludina. L’esercizio moderato ha efficacemente impedito lo sviluppo della disbatteriosi causata dall’HFD, così come la patologia intestinale (Wang et al., 2022). La disbatteriosi e la compromissione dell’integrità della barriera intestinale indotta dall’HFD nei topi di tipo selvaggio è stata prevenuta dall’esercizio. L’esercizio su un tapis roulant per roditori motorizzato per 5 giorni alla settimana per un totale di 15 settimane ha invertito significativamente i cambiamenti patologici. L’ablazione della proteina Sestrin 2 ha attenuato gli effetti protettivi dell’esercizio, suggerendo il suo coinvolgimento nella regolazione della permeabilità intestinale (Yu et al., 2022). Pertanto, si può concludere che gli esercizi ad alta intensità hanno spesso un effetto negativo sull’integrità dell’intestino, mentre l’esercizio regolare a bassa e moderata intensità può avere effetti positivi. Si può ipotizzare che un danno moderato alla parete intestinale sia un fattore ormetico che può essere utilizzato per addestrare gli organismi a far fronte a gravi sfide dannose. Questo può essere usato per aumentare il potenziale adattivo degli organismi per prevenire effetti dannosi di qualsiasi stress di natura fisica e chimica sull’integrità della parete intestinale.

6.1 Stress da calore indotto dall’esercizio

È noto che lo sforzo fisico causa stress da calore e disfunzione associata dell’integrità intestinale. Una revisione sistematica che esamina la relazione tra un aumento indotto dall’esercizio della temperatura corporea centrale e la permeabilità intestinale ha dimostrato che l’entità dell’ipertermia indotta dall’esercizio è correlata all’aumento della permeabilità intestinale (Pires et al., 2017). Un aumento della temperatura corporea è un segnale per attivare l’espressione delle proteine dello shock termico (HSP) che funzionano costitutivamente come chaperoni molecolari mantenendo la struttura nativa delle proteine. La loro espressione è innescata principalmente da segnali di shock termico. Durante l’esercizio, il livello di HSP70 e HSP90 aumenta (Krüger et al., 2019). L’espressione di HSP è regolata a livello di fattori di shock termico (HSF) come HSF1 che è espresso in tutti i tessuti dei mammiferi. Normalmente risiede nel citoplasma come monomero. In risposta a condizioni di stress, si trimerizza, si trasloca nel nucleo, si lega all’elemento shock termico dei geni bersaglio e attiva la trascrizione degli HSP, tra cui HSP70/90 (Noble e Shen, 2012).

In questo modo, gli esercizi causano uno squilibrio omeostatico, mentre l’allenamento regolare è adattivo e diminuisce il grado di questo squilibrio. Potenzialmente, un livello di stato stazionario adattivo più elevato di HSP dovuto all’allenamento regolare potrebbe spiegare il loro effetto positivo sull’integrità intestinale. A quel tempo, durante lo sforzo fisico acuto, gli HSP probabilmente non possono far fronte a quel livello di squilibrio omeostatico causato dallo stress da calore indotto dall’esercizio.

6.2 Ipossia indotta dall’esercizio fisico

È risaputo che l’esercizio fisico provoca una ridistribuzione del flusso sanguigno tra i tessuti. Ciò porta allo sviluppo dell’ipossia (diminuzione dei livelli di ossigeno) nelle cellule epiteliali intestinali e all’attivazione del fattore alfa inducibile dall’ipossia (HIF-1α) (Wu et al., 2020). La figura 3 mostra schematicamente l’influenza dell’ipossia indotta dall’esercizio sulla permeabilità intestinale. Nella normossia (livelli normali di ossigeno), la prolil idrossilasi idrossila HIF-1α a due residui di prolina (Pro 402 e Pro 564). Ciò si traduce in ubiquitinazione seguita da una successiva degradazione proteasomiale di HIF-1α (Lee et al., 2004).

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7 Conclusione e prospettive

La parete intestinale è una sorta di punto di controllo tra gli ambienti esterni e interni degli organismi. La parete è composta da tre strati: mucoso, epiteliale e lamina propria. Lo strato mucoso è abitato da microrganismi, molti dei quali coesistono reciprocamente beneficamente all’interno del corpo umano. Questi microrganismi modulano molti se non la maggior parte dei processi viventi: dallo sviluppo del sistema immunitario e nervoso nelle prime fasi della vita all’induzione dell’infiammazione cronica che causa neurodegenerazione nell’invecchiamento. Nonostante il fatto che questi microrganismi abbiano coesistito con gli esseri umani per molti anni, in determinate condizioni il sistema immunitario enterale della lamina propria può percepirli come estranei e innescare una risposta pro-infiammatoria.

Normalmente, la mucosa intestinale è semipermeabile. Consente l’assorbimento selettivo dei nutrienti nel flusso sanguigno, ma impedisce l’ingresso di microrganismi potenzialmente dannosi e dei loro prodotti di scarto dal contatto con il sistema immunitario enterale. Uno squilibrio del microbiota intestinale, chiamato disbiosi, può causare un disturbo dell’integrità intestinale e aumentare la permeabilità intestinale. Al contrario, una composizione sana del microbiota intestinale può contribuire all’integrità della barriera intestinale a causa dell’aumento dell’espressione e dell’induzione dell’assemblaggio delle proteine TJ, dell’attivazione della sintesi del muco e dell’azione antiossidante.

L’interruzione della funzione di barriera intestinale può innescare lo sviluppo di un’infiammazione locale e persino sistemica.

…..omissis

In generale, qui si può tracciare un circolo vizioso di interruzione della barriera intestinale, poiché l’eccessiva permeabilità della parete intestinale provoca lo sviluppo di un’infiammazione cronica di basso grado. Quest’ultimo è caratterizzato da una maggiore produzione di citochine pro-infiammatorie e da una maggiore generazione di ROS, aumentando la disfunzione della barriera intestinale.

La nutrizione sembra essere il più semplice effettore non farmacologico di integrità e permeabilità della parete intestinale. Può avere sia un effetto negativo, come l’HFD che induce l’endotossemia metabolica, sia un effetto positivo, come una dieta ricca di polifenoli vegetali o latticini fermentati, aumentando l’espressione delle proteine TJ e promuovendo lo sviluppo di batteri benefici.

L’esercizio fisico può anche influenzare la permeabilità intestinale. I suoi effetti dipendono dalla durata e dall’intensità dell’esercizio. Lo sforzo fisico acuto esteso spesso aumenta la permeabilità intestinale che può essere correlata all’induzione dello stress da calore, che gli organismi non possono far fronte in quel momento a causa delle risorse insufficienti. D’altra parte, gli esercizi regolari di bassa e moderata intensità, che sono di natura adattiva, hanno per lo più un effetto positivo sull’integrità dell’intestino e ne riducono la permeabilità. Potenzialmente, questo può essere associato a un aumento del livello allo stato stazionario degli HSP e all’attivazione cronica di HIF-1α che attiva la trascrizione dei geni responsabili del rafforzamento della funzione della barriera intestinale.

In generale, si può concludere che una corretta alimentazione che promuove una sana biodiversità del microbiota intestinale, combinata con un esercizio moderato, contribuisce all’integrità dell’intestino. L’alimentazione squilibrata e l’eccessiva attività fisica possono provocare lo sviluppo della disbatteriosi e aumentare la permeabilità intestinale che può potenzialmente portare a una risposta pro-infiammatoria. La figura 4 mostra schematicamente le potenziali conseguenze di esercizi intensi acuti, dieta malsana (ad esempio, dieta ricca di grassi) e disbiosi della barriera intestinale.

Tenendo conto di tutto quanto sopra, possiamo delineare le seguenti prospettive future:

1. Sviluppo di diete sane per sostenere l’omeostasi intestinale;

2. Uso di prodotti lattiero-caseari fermentati come pre-, pro- e postbiotici naturali per promuovere un intestino sano;

3. Selezione di esercizi per promuovere l’integrità intestinale per frequenza, intensità e durata;

4. Studio del ruolo dell’HIF-2α intestinale durante l’esercizio;

5. Indagine sistemica sullo stress ossidativo indotto dall’ipossia come regolatore della permeabilità della parete intestinale.

La maggior parte di queste vie prospettiche sono dirette a migliorare la capacità degli organismi di far fronte a fattori inquietanti. Ciò aumenta una capacità di adattamento attraverso meccanismi di preadattamento/ormetici. Tuttavia, alcuni di essi possono essere utilizzati “per rattoppare i fori” nella parete intestinale “che perde”, che è caratterizzata da una maggiore permeabilità specifica dell’epitelio intestinale. Permeabilità della barriera intestinale: l’inferenza del microbiota intestinale, della nutrizione e dell’esercizio fisico. Tetiana R. Dmytriv et al. DOI 10.3389/fphys.2024.1380713. PUBBLICATO 08 luglio 2024

Note

[1] Il termine “barriera intestinale” enfatizza la funzione di barriera della parete intestinale che protegge l’organismo dall’invasione di batteri o altri microrganismi e componenti potenzialmente tossici di microrganismi. In effetti, è una complessa barriera fisica selettiva che separa l’ambiente interno del corpo dal contenuto del lume intestinale (Bischoff et al., 2014). La figura 1 mostra una struttura schematica della barriera intestinale. Consiste in diversi strati: i) uno strato mucoso che include sottostrati mucosi interni ed esterni abitati da microrganismi commensali in misura diversa, ii) un singolo strato di cellule epiteliali e iii) la lamina propria, che consiste in cellule immunitarie che reagiscono istantaneamente all’invasione di sostanze estranee (Schoultz e Keita, 2020).

Il primo strato, lo strato mucoso, costituito principalmente da un polimero a maglie chiamato mucina, si trova sul lato del lume intestinale. È associato alla comunità di microrganismi commensali, tra cui batteri, funghi, virus e parassiti, che formano la comunità microbica individuale (Chelakkot et al., 2018). Un cambiamento nella composizione microbica che causa un netto squilibrio tra batteri benefici e potenzialmente patogeni, compresi i cambiamenti nella loro composizione funzionale, nell’attività metabolica o nei cambiamenti nella loro distribuzione locale, è chiamato disbiosi o disbatteriosi. Quest’ultimo di solito deriva dalla perdita di batteri benefici, dalla crescita eccessiva di batteri potenzialmente patogeni o dalla perdita della diversità batterica complessiva. Questo interrompe l’equilibrio omeostatico del microbiota intestinale e ha un impatto negativo sulla salute dell’ospite. In particolare, la disbatteriosi è implicata in una vasta gamma di malattie (DeGruttola et al., 2016).

Il secondo strato, l’epitelio intestinale, è costituito da un singolo strato di diverse cellule epiteliali specializzate, come enterociti, cellule a calice, cellule di Paneth, cellule enteroendocrine e cellule micropiega (Figura 1). Gli enterociti formano la base dell’epitelio intestinale e svolgono un ruolo principale nell’assorbimento di tutti i nutrienti consumati. Le cellule a doppio gondo costituiscono circa il 10% delle cellule epiteliali specializzate. Secernono muco per proteggere la parete intestinale dagli enzimi digestivi (Kim e Ho, 2010). Le cellule di Paneth contengono granuli secretori pieni di peptidi antimicrobici, che vengono secreti costitutivamente in basse quantità e forniscono le proprietà antimicrobiche della mucosa intestinale. In determinate condizioni, la loro secrezione può aumentare notevolmente (Yokoi et al., 2019). Le cellule enteroendocrine producono ormoni che regolano la secrezione di enzimi digestivi e insulina, la peristalsi dell’intestino, la sazietà e la risposta immunitaria (Bonis et al., 2021). Le cellule micropiegate trasportano batteri e antigeni dall’epitelio alle cellule immunitarie enteriche che attivano o sopprimono la risposta immunitaria (Jung et al., 2010). Tutti questi tipi di cellule contribuiscono collettivamente in modo significativo all’omeostasi intestinale.

Il terzo strato, la lamina propria, si trova sotto l’epitelio e forma il sistema immunitario enterico che è costituito da un gran numero di leucociti con macrofagi e cellule dendritiche che sono i tipi di cellule dominanti (Shemtov et al., 2023). I macrofagi intestinali residenti si trovano in prossimità del microbiota intestinale, con il quale spesso interagiscono. Svolgono un ruolo chiave nel campionamento immunitario dei batteri luminali, contribuendo al mantenimento dell’omeostasi intestinale e alla risposta immunitaria regolata.

[2] Le proteine TJ sono un complesso di proteine transmembrana e citoplasmatiche che formano giunzioni strette, che sigillano le cellule insieme per creare una barriera selettiva, mantenere la polarità cellulare e regolare i processi cellulari.

Parole chiave

Giunzione stretta, proteine della giunzione stretta, infiammazione,

 

Cibo non digerito e infiammazione intestinale

by luciano

Note riassuntive punti salienti delle ricerche sull’argomento trattato

Premessa (il percorso del cibo: cenni)
Il cibo ingerito inizia il suo percorso nella bocca dove inizia la digestione degli amidi, prosegue nello stomaco dove le proteine vengono scomposte in elementi più piccoli. Passa poi, nell’intestino dove altri enzimi digestivi continuano la digestione degli amidi, delle proteine e dei grassi. Nell’intestino la digestione continua per la presenza di altri enzimi e viene assimilato (l’assimilazione avviene principalmente nell’intestino tenue) attraverso i “villi” che ricoprono le pareti dell’intestino stesso; i nutrienti che attraversano i villi entrano nel circolo sanguigno. Solo il cibo digerito può passare attraverso questa barriera intestinale. In un individuo sano, il cibo (di un pasto equlibrato, sano contenuto non digerito attraversa il colon per poi essere espulso. La funzione del colon è quella di assorbire acqua, nutrienti e di fermentare il cibo non digerito, convertendolo infine nelle feci per l’eliminazione.

8.1. La barriera fisica intestinale
La barriera fisica intestinale è costituita da uno strato (intestino tenue) o da due strati (intestino crasso) di muco, un singolo strato di cellule epiteliali e l’endotelio vascolare[1].
Le cellule epiteliali rappresentano la vera barriera insormontabile a tutte quelle molecole dannose per l’organismo. Ciò è reso possibile dal fatto le cellule epiteliali sono strettamente associate tra loro formando delle giunzioni strette (tight junction). La barriera epiteliale intestinale non è una struttura statica ma dinamica, poiché le sue giunzioni strette possono essere aperte e chiuse in risposta a stimoli esterni ed interni. Importanti regolatori dell’integrità della risposta epiteliale sono la zonulina e le proteine correlate alla zonulina. In presenza di un aumento di microbi nell’intestino tenue, l’attivazione della zonula apre le giunzioni strette lasciando passare molecole dannose (virus, batteri patogeni, parassiti, tossine, antigeni alimentari e cibo indigerito). La superficie esterna delle cellule epiteliali e anche protetta da uno strato di muco che limita il diretto contatto con i microbi. Si ritiene generalmente che l’integrità della barriera mucosa intestinale sia necessaria per evitare la diffusione sistemica dei batteri che popolano il nostro intestino, ma in realtà la ragione principale della presenza della barriera intestinale è impedire che le macromolecole alimentari entrino nel flusso sanguigno senza essere digerite.
Note:
[1]-L’endotelio vascolare è uno strato di cellule endoteliali che riveste la superficie interna dei vasi sanguigni, dei vasi linfatici e del cuore. Svolge un ruolo cruciale nella regolazione del flusso sanguigno, nella prevenzione della formazione di coaguli e nella comunicazione tra i vasi e i tessuti circostanti.

8.3. Perché la barriera intestinale è necessaria.
In conclusione, la barriera intestinale deve essere impermeabile principalmente alle molecole alimentari non completamente digerite. Ecco perché esiste. Anche la disseminazione microbica deve essere evitata, ma probabilmente non è questa la ragione per cui si è formata la barriera intestinale. La rottura della barriera consente sia alle molecole alimentari non digerite sia alle cellule microbiche di fuoriuscire dall’intestino ed entrare nel flusso sanguigno). Tutte queste condizioni possono innescare una risposta infiammatoria sistemica. Pertanto, la rottura della barriera intestinale deve essere assolutamente evitata.

9. Impatto delle abitudini alimentari sull’integrità della barriera intestinale
E’ sempre più evidente -dalle ricerche scientifiche- che la barriera intestinale deve rimanere integra per evitare le malattie gastrointestinali, autoimmuni ed altro (vedi approfondimento A). È quindi chiaro che è importante evitare o limitare alimenti e farmaci che possono allentare l’integrità della barriera intestinale comprese situazioni di stress persistenti e preferire i fattori dietetici che possono rafforzare l’integrità della barriera intestinale.
Poiché la disbiosi intestinale dipende principalmente dalle nostre abitudini alimentari e dal nostro stile di vita, siamo noi a causare l’infiammazione intestinale, l’apertura della barriera intestinale e le malattie metaboliche e croniche del nostro tempo. Tra queste è possibile associare alla disbiosi intestinale lo sviluppo di malattie neurodegenerative, che hanno una base infiammatoria.

Livelli di sCD14 e LBP nel siero come marcatori di sensibilità al glutine non celiaca

by luciano

La sensibilità al glutine non celiaca è di difficile individuazione per la mancanza -fino ad ora – di marcatori che possano individuala. Fino ad oggi, infatti, l’unico modo per diagnosticarla è la dieta per esclusione. Metodo non facile anche perché i sintomi della sensibilità al glutine non celiaca si sovrappongono a quelli di altri disturbi gastrointestinali. Lo studio di seguito presentato ha evidenziato una forte correlazione tra la sensibilità al glutine non celiaca e la presenza di due specifici marcatori: nuove prospettive si aprono, quindi, per una migliore e più accurata diagnosi.

“Un nuovo studio potrebbe spiegare perché le persone che non soffrono di celiachia o di allergia al grano sperimentano tuttavia una varietà di sintomi gastrointestinali ed extra-intestinali dopo aver ingerito grano e cereali correlati. I risultati suggeriscono che questi individui hanno una barriera intestinale indebolita (intestino permeabile), che porta a una risposta immunitaria infiammatoria in tutto il corpo.
Lo studio, condotto da ricercatori del Columbia University Medical Center, è stato riportato sulla rivista Gut. Nello studio, i ricercatori hanno esaminato 80 individui: 40 soggetti con malattia celiaca e 40 con sensibilità al glutine. Nonostante l’esteso danno intestinale associato alla malattia celiaca, i marcatori ematici dell’attivazione immunitaria sistemica innata non erano elevati nel gruppo della malattia celiaca. Ciò suggerisce che la risposta immunitaria intestinale nei pazienti celiaci è in grado di neutralizzare i microbi o le componenti microbiche che possono passare attraverso la barriera intestinale danneggiata, prevenendo così una risposta infiammatoria sistemica contro molecole altamente immunostimolanti.
Il gruppo con sensibilità al glutine era marcatamente diverso. Non avevano le cellule T citotossiche intestinali osservate nei pazienti celiaci, ma avevano un marcatore di danno cellulare intestinale correlato con marcatori sierologici di attivazione immunitaria sistemica acuta. I risultati suggeriscono che l’attivazione immunitaria sistemica identificata nella NCWS è collegata ad una maggiore traslocazione di componenti microbici e alimentari dall’intestino alla circolazione, in parte a causa del danno cellulare intestinale e dell’indebolimento della barriera intestinale.
È importante sottolineare che i ricercatori hanno scoperto che i soggetti sensibili al glutine che seguivano una dieta che escludeva il grano e i cereali correlati per sei mesi erano in grado di normalizzare i loro livelli di attivazione immunitaria e i marcatori di danno cellulare intestinale. Ciò suggerisce che testando la sindrome dell’intestino permeabile potrebbe essere possibile identificare gli individui che trarrebbero beneficio dai cambiamenti nella dieta.
In sintesi, i risultati di questo studio su individui con sensibilità al grano in assenza di malattia celiaca dimostrano (1) livelli sierici significativamente aumentati di sCD14 e LBP, nonché reattività anticorpale verso antigeni microbici, indicando l’attivazione immunitaria sistemica; (2) un’espressione elevata di FABP2 che è correlata con le risposte immunitarie sistemiche ai prodotti batterici, suggerendo un’integrità della barriera epiteliale intestinale compromessa e un’aumentata traslocazione microbica; e (3) un cambiamento significativo verso la normalizzazione dei livelli dei marcatori di attivazione immunitaria, così come dell’espressione di FABP2, in risposta alla dieta restrittiva, che è associata al miglioramento dei sintomi. I nostri dati stabiliscono la presenza di marcatori oggettivi di attivazione immunitaria sistemica e di danno alle cellule epiteliali negli individui affetti. I risultati dell’analisi multivariata dei dati suggeriscono che un pannello selezionato di questi potrebbe essere utile per identificare i pazienti con NCWS o sottogruppi di pazienti in futuro. È importante sottolineare che questo studio non affronta il potenziale meccanismo o i fattori scatenanti molecolari responsabili della presunta perdita di integrità della barriera epiteliale e della traslocazione microbica. Sono necessarie ulteriori ricerche per studiare il meccanismo responsabile del danno intestinale e della violazione della barriera epiteliale, valutare il potenziale utilizzo dei marcatori immunitari identificati per la diagnosi degli individui affetti e/o monitorare la risposta a specifiche strategie di trattamento ed esaminare potenziali terapie per contrastare il danno delle cellule epiteliali e l’attivazione immunitaria sistemica negli individui affetti. https://www.metsol.com/blog/leaky-gut-maybe-cause-gluten-sensitivity-non-celiac-individuals/”

Note

(1) – LBP is a 65-kDa soluble acute-phase protein mainly produced by hepatocytes5, intestinal epithelial cells6, and visceral adipocytes7. Recent studies demonstrated that serum LBP level correlates positively with obesity8, metabolic syndrome9, type 2 diabetes10,11, and atherosclerosis12,13

(2) – Soluble CD14 subtype (sCD14-ST) is is a glycoprotein expressed on the surface of monocytes and macrophages.

More…..This prospective observational study evaluated soluble CD14 subtype (sCD14-ST) as an early diagnosis and monitoring biomarker for neonatal sepsis in controls, patients with sepsis, or systemic inflammatory response syndrome (SIRS)

Glutine e salute

by luciano

L’argomento è oggetto di moltissimi studi e ricerche sia scientifiche che report giornalistici.
L’articolo di seguito, integralmente riportato, è una presentazione completa delle problematiche correlate al consumo di prodotti contenenti glutine.
In evidenza
“il riconoscimento delle diverse forme cliniche dovute all’ingestione di glutine”.
“l’importanza di un esame d’insieme della problematiche afferenti questa patologia come l’infiammazione della mucosa intestinale, l’equilibrio della flora intestinale, la giusta presenza degli enzimi digestivi, la correzione del deficit di assorbimento e l’aspetto immunologico”.
“la parte riguardante i danni che il glutine può arrecare alla mucosa intestinale e in che modo li provoca”.

DISTURBI CORRELATI AL CONSUMO DEL GLUTINE
Filip Dudal D.O. Institute for Functional Medicine Certified Practitioner (IFMCP) USA

“Generalmente si considera che il Morbo Celiaco sia l’unica forma di disturbo causato dall’ingestione del glutine. In realtà diversi studi scientifici, condotti dal Dr. Alessio Fasano della Harvard University, dimostrano che esistono una serie di disturbi correlati al consumo del glutine che vanno ben oltre la conclamata celiachia. Le proteine del glutine non vengono sempre completamente digerite. Ciò produce una grande quantità di sostanze che provocano una risposta immunitaria e infiammatoria cronica soprattutto nei soggetti geneticamente predisposti e in forme minori si può presentare in soggetti che non lo sono.

Sfatiamo il luogo comune. Tanti pensano che l’ingestione del glutine porti unicamente a problemi digestivi. Non è così. Il glutine può essere causa di altri sintomi definiti extra digestivi quali: dolori articolari, herpes, dermatiti, astenia, asma, disturbi neurologici e cognitivi (difficoltà di concentrazione, di memoria, lentezza mentale e abbassamento del tono
dell’umore). La mancanza di sintomi digestivi fa sì che quelli extra-digestivi sopra citati non vengano riconosciuti come correlati al consumo del glutine. In realtà, come vedremo nel corso di questo articolo, l’assunzione di glutine provoca diverse forme cliniche.
L’esposizione cronica al glutine in persone sensibili causa un’alterazione della barriera intestinale e della sua funzione selettiva di assorbimento. Ne risulta un malassorbimento delle sostanze nutritive necessarie al buon funzionamento del metabolismo corporeo.
Vi sono diversi gradi di reazione immunologica al glutine che si traducono in diverse forme cliniche.
Non si tratta sempre e solo di “celiachia o non celiachia ”. Il quadro è più complesso e comprende alcune forme allergiche, forme auto-immuni e forme non-allergiche. Si rendono dunque necessari dei test che possano mettere in evidenza ogni grado di reazione al glutine.

Il trattamento delle varie forme cliniche non deve essere solo limitato all’esclusione del glutine dall’alimentazione. Vanno considerate l’infiammazione della mucosa intestinale, l’equilibrio della flora intestinale, la giusta presenza degli enzimi digestivi, la correzione del deficit di assorbimento e l’aspetto immunologico. Una volta riconosciuta e confermata la forma clinica specifica con un pannello completo di esami di laboratorio su sangue, sulle feci e sulla mucosa orale si avranno tutti gli elementi necessari per instaurare un trattamento personalizzato ed efficace.

Per saperne di più
Il glutine è la principale proteina strutturale che compone il frumento ed è contenuto anche in altri cereali come il farro, la segale, la spelta e l’orzo.
Tante persone pensano che il Kamut® contenga meno glutine. In realtà è l’esatto contrario.

Il grano Khorasan a marchio Kamut® di origine egiziana contiene glutine spesso in quantità maggiore del frumento stesso. Fu introdotto negli Stati Uniti nel 1949 e fu dapprima denominato “Grano del Re Tut” per poi essere registrato come marchio Kamut® nel 1990.

Nell’era moderna l’industria alimentare ha favorito la selezione, lo sviluppo e la coltivazione delle varietà di grano che hanno la più alta concentrazione di glutine. Sappiamo che il glutine ha un valore nutrizionale molto limitato, ma ha la caratteristica di rendere l’impasto della farina molto viscoelastico (maglia glutinica). Infatti, in una soluzione acquosa, alcune frazioni del glutine (gliadine e glutenina) interagiscono per formare una trama proteica che intrappola l’amido e i gas durante la fermentazione dell’impasto favorendo la creazione di un prodotto alimentare più performante alla vendita e alle leggi di mercato. Di fatto questo tipo di elaborato ha una maggiore lievitazione, una migliore resistenza alla cottura e una migliore palatabilità che permettono di creare prodotti più belli e attraenti. Se ci ricordiamo, la pasta di un tempo che conteneva meno glutine, era di taglio corto e di colore tendente al marrone. Sicuramente più invitante alla vista, sono i nuovi prodotti; dalla foggia attraente ma con più glutine e meno salutari. Caratteristiche queste che ovviamente consentono una più ampia commercializzazione.
La vasta scala necessaria all’industria alimentare per arrivare a profitti sempre maggiori ha penalizzato quei grani autoctoni con minore concentrazione di glutine e ha favorito l’importazione di grani transnazionali, come il grano tenero del Canada, che consente di produrre la farina Manitoba; una farina caratterizzata dall’elevato contenuto di gliadina e glutenina che rende più facile la cottura garantendo la ricercata pasta “al dente”.
In Europa, il consumo medio di glutine contenuto nelle farine è di 10-20 grammi al giorno. Alcuni segmenti della popolazione arrivano a 50 grammi al giorno per l’alto consumo di prodotti da forno e di pasta. Statisticamente il Nord Italia conta 1 celiaco su 130 individui, nel Sud Italia si conta 1 individuo celiaco su 100. Le forme di sensibilità al glutine non- celiaca sono ben più frequenti.

Quali sono le diverse forme cliniche dovute all’ ingestione del glutine?

A. Forme Autoimmuni
1. Celiachia (potenziale, silente o sintomatica)
2. Atassia da glutine (perdita del controllo e della coordinazione muscolare)
3. Dermatite erpetiforme (Herpes con depositi di IgA nelle pustole)

B. Forme Allergiche
1. Allergia al frumento
2. Allergia con manifestazioni respiratorie, asma
3. Anafilassi Asmatica Grano-Dipendente Indotta dall’Esercizio Fisico (WDEIA – Wheat Derived Exercice Induced
Asthma)

C. Forme Non-Allergiche
1. NCGS – Non-Celiac Gluten Sensitivity – Sensibilità al Glutine Non-Celiaca
2. Ipersensibilità al Glutine