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Risposta del sistema immunitario all’infiammazione di basso grado: relazione con le funzioni metaboliche

by luciano

(Immunology of chronic low-grade inflammation: relationship with metabolic function)
L’infiammazione fa parte della risposta immunitaria innata dell’organismo ed è un processo essenziale che non solo difende da batteri e patogeni nocivi, ma svolge anche un ruolo chiave nel mantenimento e nella riparazione dei tessuti. In condizioni patologiche, si verifica un’interazione bilaterale tra la regolazione immunitaria e il metabolismo aberrante, con conseguente infiammazione persistente in assenza di infezione. Questo fenomeno è definito infiammazione metabolica sterile (metainfiammazione) e si verifica se lo stimolo iniziale non viene rimosso o se il processo di risoluzione viene interrotto.

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Questa infiammazione metabolica cronica di basso grado non deve essere trascurata poiché è significativamente associata alla mortalità per tutte le cause nella popolazione generale (Fest et al. 2019), ha un impatto negativo sulla sensibilità all’insulina (Blaszczak et al. 2020) e aumenta il rischio di sviluppo del cancro (Li et al. 2023).
Immunology of chronic low-grade inflammation: relationship with metabolic function. Mari van de Vyver. Division of Clinical Pharmacology, Department of Medicine, Faculty of Medicine and Health Sciences, Stellenbosch University, Cape Town, South Africa. Journal of Endocrinology (2023) 257, e220271

Note:
1 – Funzione metabolica:
La funzione metabolica si riferisce ai processi chimici continui all’interno delle cellule e degli organismi che convertono il cibo in energia utilizzabile, costruiscono e riparano i tessuti e sostengono la vita. Ciò include processi vitali come la respirazione, la circolazione sanguigna e il mantenimento cellulare, anche a riposo. Le due principali categorie di reazioni metaboliche sono l’anabolismo, che costruisce molecole più grandi e consuma energia, e il catabolismo, che scompone molecole più grandi per rilasciare energia, come la digestione del cibo.

2 – L’immunologia dell’infiammazione descrive la risposta del sistema immunitario ai danni tissutali o alle infezioni, un meccanismo di difesa innato e non specifico che serve a eliminare gli agenti nocivi e a promuovere la riparazione. La flogosi, o infiammazione, coinvolge cellule e molecole immunitarie che richiamano più sangue nel sito danneggiato, causando arrossamento, calore, gonfiore e dolore. Sebbene sia un processo protettivo, un’infiammazione eccessiva o cronica può diventare dannosa e contribuire a malattie autoimmuni o altre patologie.

Infiammazione di basso grado e cervello

by luciano

Cos’è l’infiammazione?

Di solito parliamo di “infiammazione” in relazione a infezioni e lesioni. Quando il corpo è infetto, le cellule immunitarie riconoscono le molecole “non auto” e producono fattori infiammatori, chiamati “citochine”, per coordinare la lotta contro l’infezione. Le citochine avvertono altre cellule immunitarie e le portano al sito di infezione. L’infiammazione viene valutata clinicamente misurando le concentrazioni di citochine o altri marcatori infiammatori nel sangue ed è usata come segno di infezione.

Cos’è l’infiammazione di basso grado?

È una domanda a cui rimane difficile rispondere. L’infiammazione di basso grado è solitamente definita come “la produzione cronica, ma in uno stato di basso grado, di fattori infiammatori”. Le condizioni caratterizzate da infiammazione di basso grado sono ad esempio l’obesità (1), la depressione (2) o il dolore cronico (3). L’infiammazione di basso grado non deriva da un’infezione, ma sono coinvolti diversi meccanismi fisiologici. Le concentrazioni di fattori infiammatori in queste condizioni sono complessivamente leggermente più alte rispetto alle popolazioni sane, ma rimangono comunque negli intervalli di salute. È quindi difficile determinare se un paziente specifico mostra “infiammazione di basso grado”, ma può essere meglio definito a livello di un gruppo di pazienti.

Infiammazione e cervello

Quando siamo malati, spesso vogliamo dormire, abbiamo un appetito ridotto, preferiamo stare a casa da soli, abbiamo difficoltà a concentrarci e possiamo essere un po’ lunatici. Tutti questi sentimenti e comportamenti sono indotti dalle citochine! Infatti, oltre a coordinare la lotta contro le infezioni nella periferia del corpo, le citochine agiscono anche nel cervello e inducono cambiamenti comportamentali (4). Tutti questi cambiamenti comportamentali sono adattivi, con lo scopo di limitare la diffusione dell’infezione e consentire al corpo di risparmiare energia per combattere l’infezione invece di, diciamo, uscire a fare festa con gli amici.

Tuttavia, gli effetti comportamentali delle citochine non sono sempre benefici. Quando il segnale delle citochine è troppo forte o dura a lungo, come nei malati di cancro durante il trattamento con citochine, questi effetti possono diventare disadattivi e portare ad alterazioni comportamentali croniche e patologiche, come la depressione (5). L’infiammazione è quindi (si ipotizza che) un contributo alla depressione (4). Una differenza fondamentale tra l’infezione o la terapia del cancro e la maggior parte dei casi di depressione è, tuttavia, il livello di produzione di fattori infiammatori. I livelli di citochine sono alti durante l’immunoterapia, cioè “infiammazione”, mentre la depressione è caratterizzata da uno stato di “infiammazione di basso grado”.

La percentuale di soggetti che soffrono di depressione è più alta in condizioni caratterizzate da infiammazione di basso grado rispetto alla popolazione generale. Ad esempio, dal 20 al 30% degli individui obesi soffre di depressione mentre la prevalenza nella popolazione generale è del 5-10% (6). Mentre è molto probabile che i fattori psicologici siano coinvolti, noi e altri indaghiamo sulla possibilità che l’infiammazione di basso grado contribuisca a questa vulnerabilità psichiatrica (7). In particolare, abbiamo dimostrato che l’infiammazione di basso grado è associata a cambiamenti comportamentali negli individui obesi, come la stanchezza (8) o le funzioni cognitive alterate (9). Un’interpretazione di questa relazione è che la produzione di fattori infiammatori in uno stato di basso grado può essere sufficiente a indurre alterazioni comportamentali e quindi potrebbe essere un fattore che partecipa alla vulnerabilità alla depressione.

Infiammazione di basso grado e dolore cronico

L’associazione tra infiammazione di basso grado e alterazioni comportamentali ha indotto il team del Behavioral Medicine Pain Treatment Service presso l’ospedale universitario Karolinska di Stoccolma (Svezza) a chiedersi se l’infiammazione di basso grado possa modulare l’efficacia dei trattamenti comportamentali per il dolore cronico. Le strategie cognitive e comportamentali sono infatti gli obiettivi dei trattamenti comportamentali per il dolore cronico e l’infiammazione di basso grado potrebbe prevenire gli effetti di tali trattamenti.

In collaborazione con questo gruppo, abbiamo dimostrato che i risultati del trattamento sono migliorati nei pazienti con dolore cronico e bassi livelli di fattori infiammatori, mentre i pazienti con “infiammazione di basso grado”, cioè con livelli più elevati di marcatori infiammatori ma ancora nell’intervallo sano, hanno mostrato meno miglioramenti (10).

Sebbene questo studio sia stato solo esplorativo, i risultati suggeriscono che l’infiammazione di basso grado può promuovere uno stato di resistenza al trattamento comportamentale per il dolore cronico e dare una potenziale spiegazione per quanto riguarda i pazienti non rispondenti.

Informazioni su Julie Lasselin

La dottoressa Julie Lasselin è una “psiconeuroimmunologa”, che conduce ricerche che valutano le relazioni tra il cervello e il sistema immunitario. Ha conseguito il dottorato di ricerca nel 2012 presso NutriNeuro a Bordeaux, in Francia. Ha poi lavorato come post-dottorato presso il Dipartimento di Neuroscienze Cliniche (Divisione di Psicologia), Karolinska Institute e presso lo Stress Research Institute, Università di Stoccolma a Stoccolma, Svezia. Julie è attualmente un post-dottorato presso l’Istituto di Psicologia Medica e Immunobiologia Comportamentale di Essen, in Germania, ed è affiliata all’Istituto Karolinska e all’Università di Stoccolma. La sua ricerca si concentra sul contributo dell’infiammazione sullo sviluppo di sintomi neuropsichiatrici in popolazioni vulnerabili, come i pazienti affetti da obesità e diabete di tipo 2. Svolge sia studi osservazionali clinici che studi sperimentali utilizzando il modello di somministrazione di lipopolisaccaride (un componente del guscio batterico) nell’uomo. Valuta anche più specificamente il ruolo dell’infiammazione nella fatica e nei cambiamenti motivazionali, due sintomi che sono altamente sensibili all’infiammazione e possono spiegare la vulnerabilità psichiatrica dei pazienti obesi.

Riferimenti

1. Wellen, K.E. e G.S. Hotamisligil, cambiamenti infiammatori indotti dall’obesità nel tessuto adiposo. J Clin Invest, 2003. 112:1785-8.

2. Dantzer, R., Depressione e infiammazione: una relazione intricata. Psichiatria biologica, 2012. 71: pag. 4-5.

3. Parkitny, L., et al., Infiammazione nella sindrome del dolore regionale complesso: una revisione sistematica e una meta-analisi. Neurologia, 2013. 80:106-17.

4. Dantzer, R., et al., Dall’infiammazione alla malattia e alla depressione: quando il sistema immunitario soggioga il cervello. Nat Rev Neurosci, 2008. 9:46-56.

5. Capuron, L. e A.H. Miller, Sistema immunitario alla segnalazione cerebrale: implicazioni neuropsicofarmacologiche. Pharmacol Ther, 2011. 130:226-38.

6. Evans, D.L., et al., Disturbi dell’umore nei malati medici: revisione scientifica e raccomandazioni. Psichiatria biologica, 2005. 58:175-89.

7. Capuron, L., J. Lasselin e N. Castanon, ruolo dell’infiammazione guidata dall’obesità nella morbilità depressiva. Neuropsicofarmacologia, 2016 (in stampa).

8. Lasselin, J., et al., I sintomi di stanchezza si riferiscono all’infiammazione sistemica nei pazienti con diabete di tipo 2. Brain Behav Immun, 2012. 26:1211-9.

9. Lasselin, J., et al., L’infiammazione di basso grado è uno dei principali contributori allo spostamento del set di attenzione compromesso nei soggetti obesi. Immune al comportamento cerebrale, 2016. 58:63-68.

10. Lasselin, J., et al., L’infiammazione di basso grado può moderare l’effetto del trattamento comportamentale per il dolore cronico negli adulti. J Behav Med, 2016. 39:916-24.

Infiammazione intestinale di basso grado

by luciano

Infiammazione acuta
Infiammazione di basso grado (infiammazione cronica silente)

In evidenza
Importanza dell’ infiammazione di basso grado
Sebbene l’aumento intermittente dell’infiammazione sia fondamentale per la sopravvivenza durante lesioni fisiche e infezioni, recenti ricerche hanno rivelato che alcuni fattori sociali, ambientali e legati allo stile di vita possono favorire l’infiammazione cronica sistemica (SCI) che, a sua volta, può portare a diverse patologie che, nel loro insieme, rappresentano le principali cause di disabilità e mortalità in tutto il mondo, come malattie cardiovascolari, cancro, diabete mellito, malattia renale cronica, steatosi epatica non alcolica e malattie autoimmuni e neurodegenerative. Nella presente Prospettiva descriviamo i meccanismi multilivello alla base della SCI e diversi fattori di rischio che promuovono questo fenotipo dannoso per la salute, tra cui infezioni, inattività fisica, cattiva alimentazione, sostanze tossiche ambientali e industriali e stress psicologico. Inoltre, suggeriamo potenziali strategie per promuovere la diagnosi precoce, la prevenzione e il trattamento della SCI. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. David Furman. 2020.

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Chronic inflammatory diseases are the most significant cause of death in the world. The World Health Organization (WHO) ranks chronic diseases as the greatest threat to human health. The prevalence of diseases associated with chronic inflammation is anticipated to increase persistently for the next 30 years in the United States. in 2000, nearly 125 million Americans were living with chronic conditions and 61 million (21%) had more than one. In recent estimates by Rand Corporation, in 2014 nearly 60% of Americans had at least one chronic condition, 42% had more than one and 12% of adults had 5 or more chronic conditions. Worldwide, 3 of 5 people die due to chronic inflammatory diseases like stroke, chronic respiratory diseases, heart disorders, cancer, obesity, and diabetes.

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Although intermittent increases in inflammation are critical for survival during physical injury and infection, recent research has revealed that certain social, environmental and lifestyle factors can promote systemic chronic inflammation (SCI) that can, in turn, lead to several diseases that collectively represent the leading causes of disability and mortality worldwide, such as cardiovascular disease, cancer, diabetes mellitus, chronic kidney disease, non-alcoholic fatty liver disease and autoimmune and neurodegenerative disorders. In the present Perspective we describe the multi-level mechanisms underlying SCI and several risk factors that promote this health-damaging phenotype, including infections, physical inactivity, poor diet, environmental and industrial toxicants and psychological stress. Furthermore, we suggest potential strategies for advancing the early diagnosis, prevention and treatment of SCI.

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L’infiammazione è una componente centrale dell’immunità innata (aspecifica). In termini generici, l’infiammazione è una risposta locale al danno cellulare caratterizzata da aumento del flusso sanguigno, dilatazione capillare, infiltrazione leucocitaria e produzione localizzata di una serie di mediatori chimici, che contribuiscono all’eliminazione degli agenti tossici e alla riparazione dei tessuti danneggiati(1). È ormai chiaro che la cessazione (in alternativa nota come risoluzione) dell’infiammazione è un processo attivo che coinvolge citochine e altri mediatori antinfiammatori, in particolare lipidi, piuttosto che una semplice interruzione delle vie pro-infiammatorie (2,3).
L’infiammazione agisce sia come “amica che come nemica”: è una componente essenziale dell’immunosorveglianza e della difesa dell’ospite, tuttavia uno stato infiammatorio di basso grado è una caratteristica patologica di un’ampia gamma di condizioni croniche, come la sindrome metabolica (SMet), la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e le malattie cardiovascolari (CVD) (4,5). Sebbene l’associazione tra infiammazione e condizioni croniche sia ampiamente riconosciuta, la questione della causalità e il grado in cui l’infiammazione contribuisce e funge da fattore di rischio per lo sviluppo della malattia rimangono irrisolti. Come verrà discusso, parte di questa incertezza è dovuta a una generale mancanza di biomarcatori sensibili e specifici dell’infiammazione cronica di basso grado che possano essere utilizzati negli studi clinici (1). British Journal of Nutrition (2015), 114, 999–1012 doi:10.1017/S0007114515002093 q ILSI Europe 2015. Review Article Low-grade inflammation, diet composition and health: current research evidence and its translation.
Anne M. Minihane, Sophie Vinoyet al.
Nota
I numeri tra parentesi si riferiscono alle referenze riportate nello studio citato

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Infiammazione acuta
L’infiammazione acuta è la risposta rapida e a breve termine dell’organismo a lesioni o infezioni, caratterizzata da arrossamento, gonfiore, calore e dolore. È un processo benefico che aiuta a proteggere dai patogeni e ad avviare la riparazione dei tessuti. Sebbene possa durare da poche ore a qualche giorno, è diversa dall’infiammazione cronica, che persiste per periodi più lunghi e può essere dannosa. (nota personale: I classici segni di un’infiammazione acuta – calore, arrossamento, gonfiore, dolore – n indicano che il corpo sta combattendo e guarendo). Acute inflammation is the body’s rapid, short-term response to injury or infection, characterized by redness, swelling, heat, and pain. It’s a beneficial process that helps protect against pathogens and initiate tissue repair. While it can last from a few hours to a few days, it’s distinct from chronic inflammation, which persists for longer periods and can be harmful.

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L’infiammazione di basso grado non riguarda solo l’intestino ma tutto il corpo. L’intestino è spesso considerato un sito primario per l’infiammazione di basso grado a causa della sua esposizione a fattori ambientali e della sua funzione immunitaria ma questa infiammazione può coinvolgere tutto l’organismo: infiammazione sistemica (vedi approfondimento A).
I marcatori per l’infiammazione di basso grado più comunemente utilizzati includono la proteina C-reattiva (PCR), l’interleuchina-6 (IL-6), il fibrinogeno, e le specie reattive dell’ossigeno (ROS). Questi marcatori possono essere misurati attraverso esami del sangue e indicano uno stato infiammatorio cronico che può essere associato a diverse condizioni di salute (vedi approfondimento B).

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Obesità e sindrome metabolica
L’obesità, soprattutto quella viscerale, è accompagnata da uno stato infiammatorio cronico di basso grado. Il tessuto adiposo in eccesso secerne citochine pro-infiammatorie (come TNF-α e IL-6) che contribuiscono allo sviluppo di insulino-resistenza. Non a caso nei pazienti obesi si riscontrano spesso livelli elevati di proteina C-reattiva (marker di infiammazione sistemica) e un maggior rischio di diabete di tipo 2. Intervenire sullo stile di vita per ridurre il peso (dieta equilibrata e esercizio) aiuta a “raffreddare” questa infiammazione metabolica, migliorando anche i parametri clinici.
Artrite reumatoide (malattia autoimmune)
Nell’artrite reumatoide il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti articolari, causando un’infiammazione cronica dolorosa delle articolazioni, con dolore e gonfiore. L’infiammazione persistente è direttamente responsabile della degradazione della cartilagine e dell’erosione ossea tipiche di questa patologia .

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