Riassunto
La sindrome dell’intestino irritabile (IBS) è una condizione complessa e multifattoriale che non può essere spiegata da un unico meccanismo patogenetico. Negli ultimi anni, l’ipotesi di un aumento della permeabilità intestinale (leaky gut) ha attirato grande attenzione, ma le evidenze scientifiche indicano che tale alterazione riguarda solo una parte dei pazienti. In particolare, l’aumento della permeabilità intestinale è più frequentemente osservato nei sottotipi IBS con diarrea (IBS-D) e nella forma post-infettiva (PI-IBS), mentre molti pazienti presentano una barriera intestinale strutturalmente integra. In questi casi, i sintomi sono riconducibili ad alterazioni dell’asse intestino–cervello, ipersensibilità viscerale, disfunzioni della motilità intestinale e disbiosi del microbiota. Una comprensione integrata di questi meccanismi è essenziale per superare modelli riduzionistici e orientare strategie terapeutiche personalizzate.
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1. Introduzione
La sindrome dell’intestino irritabile (IBS) è uno dei più comuni disturbi gastrointestinali funzionali, caratterizzata da dolore addominale ricorrente associato ad alterazioni dell’alvo, in assenza di lesioni strutturali evidenti. Negli ultimi due decenni, il modello puramente “funzionale” dell’IBS è stato progressivamente superato, lasciando spazio a una visione più complessa che integra fattori neurobiologici, immunitari, microbici e di barriera mucosale.
In questo contesto, l’ipotesi di un aumento della permeabilità intestinale (leaky gut) ha ricevuto grande attenzione, talvolta venendo proposta come meccanismo centrale della patologia. Tuttavia, le evidenze scientifiche mostrano un quadro più articolato: la permeabilità intestinale aumentata è presente solo in una parte dei pazienti IBS e non rappresenta un tratto universale della sindrome.
2. Evidenze di alterata permeabilità intestinale nell’IBS
Numerosi studi clinici e sperimentali hanno indagato la funzione di barriera intestinale nei pazienti IBS, utilizzando test di permeabilità (come il rapporto lattulosio/mannitolo), marcatori urinari o plasmatici, biopsie mucosali e analisi molecolari delle tight junction.
Nel complesso, questi studi indicano che:
una quota significativa, ma non maggioritaria, di pazienti IBS presenta un aumento della permeabilità intestinale;
tale alterazione è più frequentemente osservata a livello colico, ma può coinvolgere anche l’intestino tenue in sottogruppi specifici;
l’aumento della permeabilità non è costante nel tempo e può fluttuare in relazione a infezioni pregresse, dieta, stress e composizione del microbiota.
Questi dati suggeriscono che la disfunzione della barriera intestinale rappresenti un meccanismo patogenetico rilevante, ma non esclusivo.
3. Differenze tra i sottotipi di IBS
L’eterogeneità dell’IBS emerge chiaramente analizzando i diversi sottotipi clinici:
IBS-D (diarrea-predominante): è il sottotipo più frequentemente associato ad aumento della permeabilità intestinale. In questi pazienti sono state descritte alterazioni delle tight junction e una maggiore esposizione del sistema immunitario a antigeni luminali.
IBS post-infettiva (PI-IBS): rappresenta uno dei modelli più solidi di IBS con permeabilità intestinale. Dopo un episodio di gastroenterite acuta, alcuni pazienti sviluppano sintomi cronici associati a permeabilità aumentata, infiammazione mucosale di basso grado e attivazione mastocitaria.
IBS-C (stitichezza-predominante): nella maggioranza degli studi, la permeabilità intestinale risulta sovrapponibile a quella dei controlli sani.
IBS-M (misto): è il sottotipo in cui più costantemente la funzione di barriera appare conservata.
Queste differenze confermano che non esiste un unico fenotipo biologico di IBS.
4. Meccanismi molecolari della disfunzione di barriera
Nei pazienti IBS con permeabilità aumentata, sono state documentate alterazioni strutturali e funzionali della barriera epiteliale intestinale, tra cui:
ridotta espressione o disorganizzazione di proteine delle tight junction (ZO-1, occludina, claudine);
aumento del passaggio paracellulare di molecole e antigeni;
correlazione tra grado di alterazione della barriera e intensità del dolore addominale.
La perdita di integrità della barriera favorisce il contatto tra antigeni luminali (batterici o alimentari) e il sistema immunitario mucosale, contribuendo a una risposta infiammatoria di basso grado.
5. Interazione tra permeabilità intestinale, sistema immunitario e microbiota
Nei sottogruppi di IBS con barriera alterata, l’aumento della permeabilità intestinale può innescare una cascata patogenetica che coinvolge:
attivazione di mastociti e altre cellule immunitarie della lamina propria;
rilascio di mediatori infiammatori e neuroattivi;
sensibilizzazione delle terminazioni nervose enteriche.
Il microbiota intestinale gioca un ruolo chiave in questo contesto. Alterazioni qualitative e funzionali della flora batterica possono sia contribuire alla disfunzione di barriera sia amplificare la risposta immunitaria e nervosa. Tuttavia, anche in questo caso, tali meccanismi non sono presenti in tutti i pazienti IBS.
6. IBS senza aumento della permeabilità intestinale
Un aspetto cruciale spesso sottovalutato è che numerosi pazienti IBS presentano una barriera intestinale strutturalmente integra. Questo è ben documentato soprattutto nei sottotipi IBS-C e IBS-M, ma riguarda anche una parte dei pazienti IBS-D.
In questi casi, il modello patogenetico del leaky gut non è sufficiente a spiegare la sintomatologia.
7. Meccanismi alternativi indipendenti dalla permeabilità
Nei pazienti IBS con permeabilità normale, la letteratura identifica diversi meccanismi fisiopatologici alternativi:
7.1 Disfunzione dell’asse intestino–cervello
L’IBS è oggi definita come un disturbo dell’interazione intestino-cervello. Alterazioni nella comunicazione bidirezionale tra sistema nervoso enterico e sistema nervoso centrale possono generare dolore, urgenza e alterazioni dell’alvo in assenza di danno mucosale.
7.2 Ipersensibilità viscerale
Molti pazienti IBS presentano una soglia del dolore ridotta per stimoli intestinali fisiologici. Questo fenomeno è attribuibile a:
alterazioni della trasmissione nervosa periferica;
amplificazione centrale del segnale nocicettivo.
7.3 Alterazioni della motilità intestinale
Disfunzioni dei pattern motori intestinali possono spiegare diarrea, stipsi o alternanza dell’alvo senza coinvolgimento della barriera epiteliale.
7.4 Disbiosi indipendente dalla permeabilità
La disbiosi del microbiota può influenzare fermentazione, produzione di gas, metabolismo degli acidi biliari e segnalazione neuroendocrina anche in presenza di una barriera intestinale integra.
8. Implicazioni cliniche e terapeutiche
Il riconoscimento dell’eterogeneità dell’IBS ha importanti implicazioni cliniche:
nei pazienti con IBS-D o PI-IBS e permeabilità aumentata, interventi mirati alla barriera (dieta low-FODMAP, modulazione del microbiota, strategie mucoprotettive) possono risultare più efficaci;
nei pazienti con permeabilità normale, approcci focalizzati sull’asse intestino-cervello, sulla modulazione della sensibilità viscerale e sulla gestione dello stress risultano più appropriati.
Un approccio personalizzato è quindi essenziale.
9. Conclusioni
L’IBS è una condizione multifattoriale e biologicamente eterogenea. L’aumento della permeabilità intestinale rappresenta un meccanismo patogenetico documentato e clinicamente rilevante, ma non universale. In molti pazienti, i sintomi derivano da alterazioni neuro-funzionali, motorie o microbiche in presenza di una barriera intestinale intatta.
Una visione integrata consente di superare modelli riduzionistici e di orientare strategie diagnostiche e terapeutiche più efficaci.
Riferimenti bibliografici commentati (per approfondimento)
1. Camilleri M. et al. – Review su IBS e funzione di barriera
Analizza in modo critico le evidenze sulla permeabilità intestinale nei diversi sottotipi di IBS, sottolineandone la non universalità.
2. Bischoff S.C. et al. – Intestinal permeability: mechanisms and clinical relevance
Riferimento fondamentale per comprendere i meccanismi molecolari della barriera intestinale e il loro significato clinico.
3. Spiller R., Garsed K. – Post-infectious IBS
Descrive PI-IBS come modello chiave di IBS con infiammazione di basso grado e permeabilità aumentata.
4. Barbara G. et al. – Mast cells and IBS
Studio centrale sul ruolo dei mastociti nella sensibilizzazione viscerale e nel dolore IBS.
5. Ford A.C. et al. – Systematic reviews on IBS pathophysiology
Offre una visione integrata dei principali meccanismi patogenetici dell’IBS, inclusi microbiota, motilità e asse intestino-cervello.
6. Drossman D.A. – Disorders of gut–brain interaction
Testo di riferimento per l’inquadramento moderno dell’IBS come disturbo dell’interazione intestino-cervello.
I diversi meccanismi discussi — infiammatori, neuro-funzionali, microbici e di barriera — sono approfonditi separatamente negli articoli correlati.
