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★ Cibo non digerito e infiammazione (articolo divulgativo)

by luciano

L’intestino: la centrale operativa dell’organismo

Ruolo della bocca

La digestione inizia nella bocca, dove avviene il primo livello di selezione e preparazione del cibo. Due funzioni sono particolarmente rilevanti.

La masticazione frammenta meccanicamente gli alimenti, aumentando la superficie di contatto e facilitando l’azione degli enzimi digestivi nelle fasi successive. Una masticazione lenta ed efficace non è un dettaglio secondario: determina la qualità del bolo alimentare che raggiungerà lo stomaco e condiziona l’efficienza dell’intero processo digestivo.

Parallelamente, la saliva avvia una prima trasformazione chimica. L’enzima ptialina (amilasi salivare) inizia la parziale idrolisi dei carboidrati complessi, scindendo l’amido in molecole più semplici. Anche se questa azione prosegue solo finché il pH rimane compatibile (prima dell’ambiente acido gastrico), rappresenta il primo passo verso la riduzione del cibo a componenti assorbibili.

La saliva svolge inoltre un ruolo protettivo: contiene immunoglobuline (come le IgA secretorie), enzimi antimicrobici e molecole ad azione tampone che contribuiscono a modulare la carica microbica ingerita. In questo senso, la bocca non è soltanto un “trituratore”, ma il primo filtro biologico che inizia a orientare l’interazione tra alimento, microbiota e sistema immunitario. La bocca ospita un microbiota orale. Se c’è disbiosi orale, parodontite, infezioni croniche alcuni batteri possono essere deglutiti, modificare il microbiota intestinale, influenzare l’infiammazione sistemica.

Un’infiammazione cronica orale può contribuire a:

  • Attivazione del sistema immunitario

  • Produzione di citochine

  • Alterazione delle tight junction intestinali

E questo può contribuire alla cosiddetta: iperpermeabilità intestinale.

Il filtro dello stomaco

Prima che l’intestino entri in gioco, il primo grande “laboratorio chimico” è lo stomaco. Qui l’acido cloridrico denatura le proteine e attiva la pepsina, iniziando la loro frammentazione in peptidi più piccoli. Questo passaggio non serve solo alla digestione: rappresenta anche una prima forma di selezione biologica. Un ambiente acido efficiente riduce la carica microbica ingerita e limita la quantità di frammenti proteici complessi che raggiungono l’intestino tenue.

L’intestino come sistema regolatore

Quando la funzione gastrica è ridotta — per esempio in presenza di ipocloridria, uso cronico di farmaci antiacidi o alterazioni della motilità — il tenue può ricevere una quota maggiore di materiale solo parzialmente digerito. Non è automaticamente una condizione patologica, ma può modificare l’interazione tra contenuto luminale, microbiota e sistema immunitario.

La digestione, oltre alla sua funzione nutritiva, agisce come un vero filtro biologico: decide che cosa può entrare nel corpo e che cosa deve restare nel lume intestinale fino all’eliminazione. Quando questo filtro—la barriera intestinale—perde efficienza, frammenti di cibo non completamente digerito e componenti microbiche possono oltrepassare il confine previsto e contribuire ad attivare risposte immunitarie e infiammatorie che, in alcuni casi, non restano confinate all’intestino.¹

L’ipotesi generale è chiara: prima della digestione completa, il cibo è materiale “non-self” (estraneo). Solo quando viene ridotto a molecole semplici (amminoacidi, monosaccaridi, acidi grassi) può essere assorbito in modo fisiologico e integrato nel metabolismo. Se invece attraversano la barriera peptidi o frammenti parzialmente digeriti, aumenta la probabilità di una risposta immunitaria indesiderata.¹

Un confine dinamico, non un “muro”: come funziona la barriera intestinale

La barriera intestinale è fatta di più livelli: muco, cellule epiteliali, e comparto vascolare sottostante. Ma il punto più delicato è nella “chiusura lampo” tra le cellule epiteliali: le giunzioni strette (tight junctions), proteine come claudine e occludina che regolano la permeabilità tra una cellula e l’altra. Queste strutture non sono fisse: si aprono o si chiudono in risposta a segnali nutrizionali, microbici e immunitari.²

Tra i regolatori più discussi c’è la zonulina*, associata alla modulazione delle tight junctions e quindi alla permeabilità.²

Perché la permeabilità conta: l’infiammazione può partire dall’intestino

Quando la barriera è compromessa, possono aumentare i passaggi (diretti o indiretti) di:

  • componenti microbiche (es. lipopolisaccaride/LPS),

  • frammenti alimentari parzialmente digeriti,

  • mediatori immunitari prodotti localmente.

Questo può favorire una condizione descritta come infiammazione cronica di basso grado, con effetti potenzialmente sistemici.¹

È fondamentale però distinguere tra:

  • meccanismi biologici plausibili e documentati, e

  • prove cliniche definitive (cioè dimostrazioni causali robuste nell’uomo, in popolazioni ampie e ben controllate).

Su molti passaggi della “catena” (dieta → microbiota → permeabilità → malattia) le evidenze nell’uomo restano spesso associative e influenzate da fattori confondenti (genetica, farmaci, stress, infezioni, età, comorbidità).¹

Glutine, gliadina e zonulina

Nel caso del glutine, la letteratura mostra che la gliadina (una frazione del glutine) può attivare vie biologiche collegate alla zonulina e a cambiamenti della permeabilità, con evidenze particolarmente convincenti nel contesto della celiachia e, in modo più variabile, in sottogruppi di persone con sensibilità al glutine non celiaca.⁴⁵ Non è, invece, dimostrato in modo definitivo che il glutine aumenti la permeabilità in modo clinicamente rilevante in tutti i soggetti sani.

“Infine va evidenziato che la misurazione della “zonulina” non è sempre lineare: alcuni lavori hanno mostrato che diversi kit ELISA commerciali utilizzati per misurarla possono riconoscere altre proteine, rendendo quel dato un biomarcatore da interpretare con cautela.⁶³ Oltre alla zonulina, la ricerca utilizza diversi marcatori indiretti di permeabilità intestinale — tra cui il test lattulosio/mannitolo, LPS, LBP e calprotectina fecale — ma nessuno di essi, isolatamente, rappresenta un indicatore definitivo. La valutazione rimane complessa e integrata.”

Alcol: l’effetto intestinale oltre il fegato

L’assunzione cronica di alcol è associata a disbiosi e alterazioni della barriera. In modelli sperimentali emergono meccanismi che includono la riduzione di difese antimicrobiche intestinali (come lectine della famiglia REG3) e un aumento della probabilità di traslocazione batterica, con conseguente attivazione infiammatoria.⁷

Additivi e ultra-processati

Alcuni additivi presenti negli alimenti ultra-processati (per esempio certi emulsionanti) hanno mostrato in modelli animali la capacità di alterare il microbiota, ridurre la protezione del muco e favorire segnali di infiammazione/metabolismo alterato.⁸

Anche alcuni dolcificanti non calorici sono stati collegati, in studi molto citati, a modifiche del microbiota e a variazioni metaboliche in modelli sperimentali. Tuttavia, pur esistendo dati rilevanti che giustificano attenzione verso l’eccesso di ultra-processati, non vi sono evidenze che l’effetto sia certo e uguale per tutti.⁸⁹

Disbiosi, LPS e immunità: il ruolo del microbiota come “interruttore” infiammatorio

La disbiosi viene spesso descritta come:

  • riduzione della biodiversità microbica,

  • alterazioni funzionali (es. produzione di SCFA come il butirrato),

  • aumento di segnali pro-infiammatori (tra cui LPS) e cambiamenti dell’equilibrio immunitario.

In questo scenario, il passaggio di LPS nel sangue (endotossiemia metabolica) è una delle ipotesi che collegano intestino e infiammazione sistemica.¹

Allo stesso tempo, la relazione è bidirezionale: la malattia può modificare il microbiota tanto quanto il microbiota può influenzare la malattia.¹

Dalla pancia al cervello: asse intestino–cervello e barriera emato-encefalica

L’idea che infiammazione intestinale e disbiosi possano “parlare” al sistema nervoso è oggi ben presente nella ricerca. Una delle ipotesi discusse è che l’infiammazione sistemica cronica e la produzione di anticorpi contro antigeni alimentari (con possibili fenomeni di mimetismo molecolare) possano contribuire a stressare anche la barriera emato-encefalica, che condivide l’uso di tight junctions come sistema di sigillo.¹

Qui la prudenza è obbligatoria: la letteratura contiene numerosi lavori meccanicistici e osservazionali, ma nei soggetti sani non esistono prove cliniche definitive che colleghino in modo diretto e causale glutine/permeabilità intestinale a rottura della barriera emato-encefalica e neurodegenerazione.¹

In sintesi il quadro che emerge è questo:

  • L’intestino non è solo digestione: è un organo immunologico e di barriera.¹²

  • Dieta e stile di vita possono spostare l’equilibrio del microbiota verso eubiosi o disbiosi, con possibili effetti su infiammazione e permeabilità.¹

  • Alcuni trigger (glutine nella celiachia, alcol cronico, diete ricche di ultra-processati) hanno basi biologiche e dati consistenti in specifici contesti.⁴⁵⁷⁸

  • La parte più delicata della divulgazione riguarda la misura e l’interpretazione: biomarcatori come la “zonulina” non sono sempre affidabili in modo diretto e universale, e molte associazioni nell’uomo non equivalgono a causalità.³⁶

Nota finale conclusiva

Le evidenze scientifiche attuali indicano che l’intestino non è soltanto un organo digestivo, ma un centro regolatore cruciale dell’equilibrio immunitario, metabolico e neurobiologico. Attraverso il microbiota e la barriera mucosale, esso dialoga costantemente con il sistema immunitario e con il sistema nervoso centrale, configurando il cosiddetto asse intestino–sistema immunitario–cervello.

Quando questo asse è in equilibrio, contribuisce alla regolazione della tolleranza immunitaria e al mantenimento dell’omeostasi infiammatoria. Quando invece si altera — per disbiosi, aumento della permeabilità intestinale o stimoli alimentari pro-infiammatori — può instaurarsi uno stato di attivazione immunitaria cronica di basso grado che, nel tempo, si riflette non solo sul metabolismo ma anche sulla funzione neurologica.

In questo contesto, l’alimentazione assume un ruolo centrale. Non è un fattore neutro. Può sostenere la resilienza dell’asse intestino–immunità–cervello oppure contribuire alla sua destabilizzazione, soprattutto nei soggetti con predisposizioni genetiche, fragilità metaboliche, patologie infiammatorie o condizioni di salute già compromesse.

Per questo motivo, nei soggetti con predisposizioni genetiche o condizioni cliniche già presenti, un criterio di prudenza nutrizionale non rappresenta un eccesso di cautela, ma un atto di responsabilità preventiva. La qualità dell’alimentazione quotidiana non influisce solo sull’intestino: influenza il tono immunitario, il livello infiammatorio di fondo e, indirettamente, anche la salute cerebrale. Prendersi cura dell’intestino significa, in larga misura, prendersi cura dell’intero organismo.

Richiami:

*La zonulina La zonulina è una proteina prodotta dalla mucosa intestinale che modula le “giunzioni strette” (tight junctions) tra gli enterociti, contribuendo alla regolazione della permeabilità intestinale. Un aumento dei suoi livelli — rilevabile nel sangue o nelle feci — è stato associato a una possibile alterazione della barriera intestinale (“leaky gut”). Tuttavia, la misurazione della zonulina presenta ancora limiti metodologici: alcuni test attualmente in uso potrebbero non quantificare in modo specifico la molecola biologicamente attiva. Per questo motivo, la zonulina è considerata un indicatore indiretto e da interpretare con cautela.

Bibliografia

  1. Undigested Food and Gut Microbiota May Cooperate in the Pathogenesis of Neuroinflammatory Diseases: A Matter of Barriers and a Proposal on the Origin of Organ Specificity — 2019, Riccio P.; Rossano R.

  2. Intestinal permeability and its regulation by zonulin: diagnostic and therapeutic implications — 2012, Fasano A.

  3. Blurring the picture in leaky gut research: how shortcomings of zonulin as a biomarker mislead the field of intestinal permeability — 2021, Massier L.; Chakaroun R.; Kovacs P.; Heiker J.T.

  4. Gliadin, zonulin and gut permeability: effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines — 2006, Drago S. et al.

  5. Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3 — 2008, Lammers K.M. et al.

  6. Widely Used Commercial ELISA Does Not Detect Precursor of Haptoglobin2, but Recognizes Properdin as a Potential Second Member of the Zonulin Family — 2019, Ajamian M. et al.

  7. Intestinal REG3 Lectins Protect against Alcoholic Steatohepatitis by Reducing Mucosa-Associated Microbiota and Preventing Bacterial Translocation — 2016, Wang L. et al.

  8. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome — 2015, Chassaing B. et al.

  9. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota — 2014, Suez J. et al.

Sindrome dell’intestino irritabile (IBS) e permeabilità intestinale

by luciano

Riassunto
La sindrome dell’intestino irritabile (IBS) è una condizione complessa e multifattoriale che non può essere spiegata da un unico meccanismo patogenetico. Negli ultimi anni, l’ipotesi di un aumento della permeabilità intestinale (leaky gut) ha attirato grande attenzione, ma le evidenze scientifiche indicano che tale alterazione riguarda solo una parte dei pazienti. In particolare, l’aumento della permeabilità intestinale è più frequentemente osservato nei sottotipi IBS con diarrea (IBS-D) e nella forma post-infettiva (PI-IBS), mentre molti pazienti presentano una barriera intestinale strutturalmente integra. In questi casi, i sintomi sono riconducibili ad alterazioni dell’asse intestino–cervello, ipersensibilità viscerale, disfunzioni della motilità intestinale e disbiosi del microbiota. Una comprensione integrata di questi meccanismi è essenziale per superare modelli riduzionistici e orientare strategie terapeutiche personalizzate.

Keywords: sindrome dell’intestino irritabile, IBS, permeabilità intestinale, leaky gut, IBS-D, IBS post-infettiva, barriera intestinale, tight junction, asse intestino-cervello, ipersensibilità viscerale, microbiota intestinale, disturbi funzionali intestinali, dolore addominale funzionale
1. Introduzione
La sindrome dell’intestino irritabile (IBS) è uno dei più comuni disturbi gastrointestinali funzionali, caratterizzata da dolore addominale ricorrente associato ad alterazioni dell’alvo, in assenza di lesioni strutturali evidenti. Negli ultimi due decenni, il modello puramente “funzionale” dell’IBS è stato progressivamente superato, lasciando spazio a una visione più complessa che integra fattori neurobiologici, immunitari, microbici e di barriera mucosale.
In questo contesto, l’ipotesi di un aumento della permeabilità intestinale (leaky gut) ha ricevuto grande attenzione, talvolta venendo proposta come meccanismo centrale della patologia. Tuttavia, le evidenze scientifiche mostrano un quadro più articolato: la permeabilità intestinale aumentata è presente solo in una parte dei pazienti IBS e non rappresenta un tratto universale della sindrome.

2. Evidenze di alterata permeabilità intestinale nell’IBS
Numerosi studi clinici e sperimentali hanno indagato la funzione di barriera intestinale nei pazienti IBS, utilizzando test di permeabilità (come il rapporto lattulosio/mannitolo), marcatori urinari o plasmatici, biopsie mucosali e analisi molecolari delle tight junction.
Nel complesso, questi studi indicano che:
una quota significativa, ma non maggioritaria, di pazienti IBS presenta un aumento della permeabilità intestinale;
tale alterazione è più frequentemente osservata a livello colico, ma può coinvolgere anche l’intestino tenue in sottogruppi specifici;
l’aumento della permeabilità non è costante nel tempo e può fluttuare in relazione a infezioni pregresse, dieta, stress e composizione del microbiota.
Questi dati suggeriscono che la disfunzione della barriera intestinale rappresenti un meccanismo patogenetico rilevante, ma non esclusivo.
3. Differenze tra i sottotipi di IBS
L’eterogeneità dell’IBS emerge chiaramente analizzando i diversi sottotipi clinici:
IBS-D (diarrea-predominante): è il sottotipo più frequentemente associato ad aumento della permeabilità intestinale. In questi pazienti sono state descritte alterazioni delle tight junction e una maggiore esposizione del sistema immunitario a antigeni luminali.
IBS post-infettiva (PI-IBS): rappresenta uno dei modelli più solidi di IBS con permeabilità intestinale. Dopo un episodio di gastroenterite acuta, alcuni pazienti sviluppano sintomi cronici associati a permeabilità aumentata, infiammazione mucosale di basso grado e attivazione mastocitaria.
IBS-C (stitichezza-predominante): nella maggioranza degli studi, la permeabilità intestinale risulta sovrapponibile a quella dei controlli sani.
IBS-M (misto): è il sottotipo in cui più costantemente la funzione di barriera appare conservata.
Queste differenze confermano che non esiste un unico fenotipo biologico di IBS.

4. Meccanismi molecolari della disfunzione di barriera
Nei pazienti IBS con permeabilità aumentata, sono state documentate alterazioni strutturali e funzionali della barriera epiteliale intestinale, tra cui:
ridotta espressione o disorganizzazione di proteine delle tight junction (ZO-1, occludina, claudine);
aumento del passaggio paracellulare di molecole e antigeni;
correlazione tra grado di alterazione della barriera e intensità del dolore addominale.
La perdita di integrità della barriera favorisce il contatto tra antigeni luminali (batterici o alimentari) e il sistema immunitario mucosale, contribuendo a una risposta infiammatoria di basso grado.

5. Interazione tra permeabilità intestinale, sistema immunitario e microbiota
Nei sottogruppi di IBS con barriera alterata, l’aumento della permeabilità intestinale può innescare una cascata patogenetica che coinvolge:
attivazione di mastociti e altre cellule immunitarie della lamina propria;
rilascio di mediatori infiammatori e neuroattivi;
sensibilizzazione delle terminazioni nervose enteriche.
Il microbiota intestinale gioca un ruolo chiave in questo contesto. Alterazioni qualitative e funzionali della flora batterica possono sia contribuire alla disfunzione di barriera sia amplificare la risposta immunitaria e nervosa. Tuttavia, anche in questo caso, tali meccanismi non sono presenti in tutti i pazienti IBS.

6. IBS senza aumento della permeabilità intestinale
Un aspetto cruciale spesso sottovalutato è che numerosi pazienti IBS presentano una barriera intestinale strutturalmente integra. Questo è ben documentato soprattutto nei sottotipi IBS-C e IBS-M, ma riguarda anche una parte dei pazienti IBS-D.
In questi casi, il modello patogenetico del leaky gut non è sufficiente a spiegare la sintomatologia.

7. Meccanismi alternativi indipendenti dalla permeabilità
Nei pazienti IBS con permeabilità normale, la letteratura identifica diversi meccanismi fisiopatologici alternativi:
7.1 Disfunzione dell’asse intestino–cervello
L’IBS è oggi definita come un disturbo dell’interazione intestino-cervello. Alterazioni nella comunicazione bidirezionale tra sistema nervoso enterico e sistema nervoso centrale possono generare dolore, urgenza e alterazioni dell’alvo in assenza di danno mucosale.
7.2 Ipersensibilità viscerale
Molti pazienti IBS presentano una soglia del dolore ridotta per stimoli intestinali fisiologici. Questo fenomeno è attribuibile a:
alterazioni della trasmissione nervosa periferica;
amplificazione centrale del segnale nocicettivo.
7.3 Alterazioni della motilità intestinale
Disfunzioni dei pattern motori intestinali possono spiegare diarrea, stipsi o alternanza dell’alvo senza coinvolgimento della barriera epiteliale.
7.4 Disbiosi indipendente dalla permeabilità
La disbiosi del microbiota può influenzare fermentazione, produzione di gas, metabolismo degli acidi biliari e segnalazione neuroendocrina anche in presenza di una barriera intestinale integra.

8. Implicazioni cliniche e terapeutiche
Il riconoscimento dell’eterogeneità dell’IBS ha importanti implicazioni cliniche:
nei pazienti con IBS-D o PI-IBS e permeabilità aumentata, interventi mirati alla barriera (dieta low-FODMAP, modulazione del microbiota, strategie mucoprotettive) possono risultare più efficaci;
nei pazienti con permeabilità normale, approcci focalizzati sull’asse intestino-cervello, sulla modulazione della sensibilità viscerale e sulla gestione dello stress risultano più appropriati.
Un approccio personalizzato è quindi essenziale.

9. Conclusioni
L’IBS è una condizione multifattoriale e biologicamente eterogenea. L’aumento della permeabilità intestinale rappresenta un meccanismo patogenetico documentato e clinicamente rilevante, ma non universale. In molti pazienti, i sintomi derivano da alterazioni neuro-funzionali, motorie o microbiche in presenza di una barriera intestinale intatta.
Una visione integrata consente di superare modelli riduzionistici e di orientare strategie diagnostiche e terapeutiche più efficaci.

Riferimenti bibliografici commentati (per approfondimento)
1. Camilleri M. et al. – Review su IBS e funzione di barriera
Analizza in modo critico le evidenze sulla permeabilità intestinale nei diversi sottotipi di IBS, sottolineandone la non universalità.
2. Bischoff S.C. et al. – Intestinal permeability: mechanisms and clinical relevance
Riferimento fondamentale per comprendere i meccanismi molecolari della barriera intestinale e il loro significato clinico.
3. Spiller R., Garsed K. – Post-infectious IBS
Descrive PI-IBS come modello chiave di IBS con infiammazione di basso grado e permeabilità aumentata.
4. Barbara G. et al. – Mast cells and IBS
Studio centrale sul ruolo dei mastociti nella sensibilizzazione viscerale e nel dolore IBS.
5. Ford A.C. et al. – Systematic reviews on IBS pathophysiology
Offre una visione integrata dei principali meccanismi patogenetici dell’IBS, inclusi microbiota, motilità e asse intestino-cervello.
6. Drossman D.A. – Disorders of gut–brain interaction
Testo di riferimento per l’inquadramento moderno dell’IBS come disturbo dell’interazione intestino-cervello.

I diversi meccanismi discussi — infiammatori, neuro-funzionali, microbici e di barriera — sono approfonditi separatamente negli articoli correlati.

Microbiota umano e il metabolismo delle tossine

by luciano

Riassunto
Il microbiota intestinale umano è un ecosistema complesso di microrganismi che svolge un ruolo centrale nella digestione, nella funzione immunitaria, nella regolazione metabolica e nella gestione delle tossine di origine alimentare e ambientale. Attraverso la fermentazione di fibre alimentari e carboidrati non digeribili, i batteri intestinali producono acidi grassi a catena corta (SCFA), come butirrato, acetato e propionato, che rappresentano un importante punto di comunicazione metabolica tra microbiota e organismo umano. Questi metaboliti fungono da substrati energetici per le cellule intestinali, contribuiscono al mantenimento della barriera intestinale e modulano i processi infiammatori e il metabolismo sistemico.
Il microbiota intestinale è inoltre coinvolto nella biotrasformazione degli xenobiotici, inclusi farmaci, additivi e inquinanti ambientali, influenzandone biodisponibilità e potenziale tossicità. Allo stesso tempo, fattori come antibiotici, sostanze inquinanti, alcol e alimenti ultra-processati possono alterare l’equilibrio microbico, favorendo disbiosi, aumento della permeabilità intestinale, infiammazione cronica e disturbi metabolici.
Questo articolo analizza le interazioni bidirezionali tra microbiota e tossine, i diversi tipi di fermentazione batterica (saccarolitica e proteolitica) e il concetto di simbiosi energetica tra microrganismi intestinali e ospite umano, evidenziando il ruolo fondamentale della dieta — in particolare dell’apporto di fibre — nel mantenimento della salute intestinale e metabolica.
Parole chiave:
Microbiota intestinale; Acidi grassi a catena corta (SCFA); Fibre alimentari; Butirrato; Fermentazione intestinale; Salute metabolica; Infiammazione; Barriera intestinale; Disbiosi; Metabolismo delle tossine; Asse intestino–fegato; Simbiosi energetica
1) Microbiota umano: definizione e ruolo
Definizione:
L’insieme dei microrganismi (batteri, virus, funghi) che vivono su e dentro il corpo umano, soprattutto nell’intestino, e contribuiscono a funzioni metaboliche e immunitarie critiche. (Nature)
Funzioni principali:
Digestione e fermentazione delle fibre non digeribili → produzione di SCFA (es. butirrato). (MDPI)
Modulazione del metabolismo energetico e glucidico. (Nature)
Mantenimento di una barriera immunitaria e protezione da patogeni. (Nature)
Coinvolgimento negli assi intestino-fegato e intestino-cervello. (attidellaaccademialancisiana.it)

2) Interazioni tra microbiota e tossine
2A – Microbiota → tossine/metaboliti
Il microbiota:
Fermenta le fibre [1] producendo metaboliti (SCFA) benefici. (MDPI)
Metabolizza xenobiotici (tossine ambientali, farmaci, additivi) influenzando la loro forma e tossicità. (MDPI)
Contribuisce alla barriera intestinale, limitando l’assorbimento di sostanze dannose. (attidellaaccademialancisiana.it)
Ricerche recenti:
1. Fan & Pedersen (2020): collegano microbiota e metabolismo dei composti derivati da alimenti e tossine negli esseri umani. (Nature)
2. Tu et al. (2020): revisione su microbioma e tossicità ambientale* (concetto di gut microbiome toxicity). (MDPI)
2B – Tossine → microbiota
Alcuni agenti impattano negativamente il microbiota:
Antibiotici → disbiosi intestinale
Pesticidi/metalli pesanti → alterano la diversità microbica
Alcol e alimenti ultra-processati → effetti negativi emergenti
Esempi di evidenze:
Ambientali e alimentari possono alterare l’equilibrio microbico e aumentare l’infiammazione. (ScienceDirect)

2C – Effetti della disbiosi
Una disbiosi (squilibrio del microbiota) può portare a:
Infiammazione intestinale
Aumento della permeabilità intestinale (leaky gut)
Disturbi metabolici (obesità, insulino-resistenza)
Evidenze scientifiche recenti:
Rassegna su metabolismo e salute umana collegati al microbiota. (Nature)

3) Fattori che influenzano il microbiota
Fattore
Effetto
Dieta ricca di fibre
↑ diversità e produzione SCFA (MDPI)
Polifenoli (frutta/verdura, tè, vino, olio)
modulano positivamente comunità microbica
Antibiotici
↓ biodiversità, ↑ disbiosi
Alcol
può danneggiare mucosa e favorire permeabilità
Alimenti ultra-processati
correlati a disbiosi (meccanismi ancora in studio)
Ricerche chiave:
1. Charnock & Telle-Hansen (2020): effetti delle fibre sul microbiota e sulla salute metabolica. (MDPI)
2. PubMed review (2023–2024): fibre e modulazione microbiota con implicazioni cliniche nelle malattie metaboliche. (PubMed)

4) Eliminazione delle tossine: vie fisiologiche integrate
Sistema epatico
Fase I: modifica strutturale delle tossine (ossidazione)
Fase II: coniugazione → più solubile
Eliminazione tramite bile → intestino
Il microbiota può modificare questi metaboliti e influenzare la loro recircolazione.

Reni
Filtrano il sangue
Eliminano tossine idrosolubili con urina

Intestino + microbiota
Espulsione delle tossine nei bocciamenti
Barriera fisica e metabolica contro l’assorbimento di composti dannosi

Polmoni e pelle
Eliminazione di CO₂ e composti volatili
Ruolo minore nella detossificazione di molecole più complesse

5) Concetti chiave integrativi
SCFA e salute
I prodotti della fermentazione batterica delle fibre (es. butirrato) non solo forniscono energia alle cellule intestinali ma modulano infiammazione e metabolismo sistemici. (MDPI)
Microbiota e asse intestino-fegato
I metaboliti microbici influenzano il metabolismo epatico, con potenziali effetti sulla gestione di tossine e grassi. (Nature)
Dieta e malattie metaboliche
Cambiamenti nel microbiota correlati a bassi livelli di fibra sono associati a obesità e diabete di tipo 2. (PubMed)

Mini-riassunto
1. Il microbiota intestinale è un ecosistema di microrganismi che supporta digestione, immunità e metabolismo; la sua alterazione (disbiosi) è collegata a malattie metaboliche. (Nature)
2. Le fibre alimentari non digeribili vengono fermentate dai microbi intestinali in composti benefici (SCFA). (MDPI)
3. Microbiota e tossine si influenzano reciprocamente: il microbiota può degradare o trasformare composti estranei, mentre sostanze come antibiotici e inquinanti possono alterare la flora. (MDPI)
4. L’organismo elimina tossine tramite fegato, reni, intestino (coinvolgendo microbiota), polmoni e pelle.

Cibo non digerito e infiammazione intestinale I parte (aggiornamento 24-02-2026)

by luciano

Note riassuntive punti salienti delle ricerche sull’argomento trattato

Premessa – Il percorso del cibo (cenni)

Il cibo ingerito inizia il suo percorso nella bocca, dove comincia la digestione degli amidi grazie all’azione dell’amilasi salivare. Prosegue nello stomaco, dove le proteine vengono scomposte in peptidi più piccoli per effetto dell’acido cloridrico e della pepsina. Successivamente passa nell’intestino tenue, dove enzimi digestivi pancreatici e intestinali completano la digestione di amidi, proteine e grassi. L’assorbimento dei nutrienti avviene principalmente nell’intestino tenue attraverso i villi intestinali, estroflessioni della mucosa che aumentano enormemente la superficie assorbente. I nutrienti che attraversano i villi entrano nel circolo sanguigno. Solo le molecole completamente digerite possono attraversare in modo corretto la barriera intestinale.

Il materiale non digerito passa nel colon, la cui funzione principale è:

  • riassorbire acqua ed elettroliti

  • fermentare i residui alimentari tramite il microbiota

  • formare le feci per l’eliminazione

In condizioni fisiologiche, il contenuto non digerito viene eliminato senza attraversare la barriera intestinale.

8.1 La barriera fisica intestinale

Dal lume intestinale all’ambiente interno dell’organismo, la barriera fisica è costituita da:

  • uno strato (intestino tenue) o due strati (intestino crasso) di muco

  • un singolo strato di cellule epiteliali

  • l’endotelio vascolare

Le cellule epiteliali rappresentano la vera barriera selettiva contro molecole prive di sistemi di trasporto specifici e contro cellule microbiche presenti nel lume.

Le cellule epiteliali sono strettamente connesse tramite proteine di membrana:

  • Occludina e claudine → giunzioni strette (tight junctions, TJ)

  • Desmosomi e giunzioni aderenti (AJ) → stabilità strutturale

La barriera intestinale è una struttura dinamica, non statica. Le giunzioni strette possono aprirsi o chiudersi in risposta a stimoli interni o esterni.

Un regolatore fondamentale dell’integrità della barriera è la zonulina. In presenza di un aumento dei microbi nell’intestino tenue, l’attivazione della zonulina determina l’apertura transitoria delle giunzioni strette, consentendo il passaggio di acqua per facilitare la rimozione dei microbi e supportare le reazioni idrolitiche della digestione.

Nota

[1]-L’endotelio vascolare è uno strato di cellule endoteliali che riveste la superficie interna dei vasi sanguigni, dei vasi linfatici e del cuore. Svolge un ruolo cruciale nella regolazione del flusso sanguigno, nella prevenzione della formazione di coaguli e nella comunicazione tra i vasi e i tessuti circostanti.

8.3 Perché la barriera intestinale è necessaria

La barriera intestinale deve essere impermeabile soprattutto alle molecole alimentari non completamente digerite. La disseminazione microbica deve essere evitata, ma la funzione primaria della barriera è impedire il passaggio di molecole alimentari non adeguatamente degradate.

La rottura della barriera consente la fuoriuscita di:

  • microbi e loro componenti

  • molecole alimentari non digerite

  • cellule e mediatori immunitari

Tutti questi elementi possono innescare una risposta infiammatoria sistemica.
La compromissione della barriera deve quindi essere evitata.

9. Impatto delle abitudini alimentari sull’integrità della barriera intestinale

Oggi è sempre più chiaro che la barriera intestinale deve rimanere integra per evitare malattie autoimmuni [35]. È quindi importante evitare o limitare alimenti e farmaci che possono compromettere l’integrità della barriera intestinale, incluse situazioni di stress persistente, e preferire fattori alimentari che possano rafforzarne l’integrità [28].

Come mostrato nella Figura 7, i seguenti elementi riducono l’integrità delle giunzioni strette (tight junctions) e aumentano la permeabilità della barriera intestinale: diete occidentali, acidi grassi saturi, glutine, sale, alcol e additivi chimici presenti negli alimenti trasformati. I “fattori che alterano la barriera intestinale” agiscono direttamente oppure attraverso la modulazione della composizione del microbiota intestinale. Anche i farmaci antinfiammatori non steroidei e lo stress possono danneggiare il tratto gastrointestinale. Lo stress provoca un deterioramento della barriera tramite l’attivazione dell’asse del fattore di rilascio della corticotropina (CRF) e dei mastociti.

Al contrario, i seguenti fattori esercitano un effetto protettivo sulla barriera: restrizione calorica o digiuno, prebiotici, probiotici, butirrato (SCFA, acidi grassi a catena corta), vitamine D e A, flavonoidi, PUFA omega-3, zinco, mucoprotettori (gelatina tannato e probiotici tindalizzati).

10. Fattori che aumentano la permeabilità della barriera intestinale

10.1 Glutine

Oggigiorno è noto che il glutine può esercitare un’azione diretta sulla barriera mucosale intestinale [36]. In particolare, la frazione gliadina è in grado di attivare la proteina zonulina [30], un modulatore fisiologico delle giunzioni strette (tight junctions). L’attivazione della zonulina può determinare un allentamento delle giunzioni intercellulari e un aumento della permeabilità intestinale.

È ormai accettato che la risposta anticorpale osservata da Reichelt e Jensen [34] fosse correlata al passaggio di frammenti di gliadina attraverso la barriera intestinale, intatti o solo parzialmente digeriti. L’aumentata permeabilità indotta dal glutine risulta particolarmente documentata nel contesto della celiachia e, in misura variabile, in alcuni sottogruppi di soggetti con sensibilità al glutine non celiaca (NCGS) [36].

Il glutine è una rete proteica che si forma in presenza di acqua a partire da gliadina e glutenina, proteine presenti in grano, segale e orzo. È quindi contenuto in alimenti quali pane, pasta, pizza, prodotti da forno e birra, ed è frequentemente aggiunto anche a prodotti trasformati [37]. Il glutine presenta una certa resistenza alla digestione enzimatica; frammenti parzialmente digeriti possono persistere nel lume intestinale. Secondo alcune ipotesi, tali frammenti potrebbero essere riconosciuti dal sistema immunitario come molecole microbiche (mimetismo molecolare), in alcuni casi con somiglianza strutturale a proteine virali, come quelle dell’adenovirus [38]. Questo meccanismo è stato proposto come possibile stimolo per il rilascio di zonulina e la modulazione delle giunzioni strette.

Alcuni autori hanno inoltre ipotizzato che, in presenza di aumentata permeabilità intestinale e attivazione immunitaria sistemica, possano verificarsi alterazioni anche della barriera emato-encefalica (BBB), anch’essa costituita da giunzioni strette. I frammenti di glutine o gli anticorpi anti-gliadina potrebbero teoricamente contribuire a fenomeni di reattività crociata con proteine cerebrali. Sono stati descritti anticorpi anti-gliadina in associazione con alcune condizioni neurologiche, suggerendo un possibile coinvolgimento dell’asse intestino-cervello [39,40].

⚠ Nota critica metodologica

Pur non esistendo prove cliniche definitive che dimostrino che il glutine causi direttamente un aumento della permeabilità intestinale nei soggetti sani o induca danni strutturali alla barriera emato-encefalica con conseguente neurodegenerazione, la letteratura scientifica include numerosi studi sperimentali, osservazionali e revisioni che hanno esplorato ed evidenziato tali meccanismi. Le evidenze risultano più solide nel contesto della celiachia e nei soggetti con sensibilità al glutine non celiaca (sottogruppi non tutti). È tuttavia necessario precisare che per “soggetto sano” non si intende semplicemente un individuo privo di malattie clinicamente manifeste, ma una persona senza patologie in atto e senza uno stato di infiammazione cronica di basso grado.

Inoltre, in letteratura sono stati evidenziati limiti metodologici nella misurazione della zonulina mediante alcuni kit ELISA commerciali; pertanto, il termine “zonulina” deve essere interpretato con cautela come biomarcatore diretto di permeabilità intestinale.

Sintesi concettuale

  • Il glutine (in particolare la gliadina) può attivare la zonulina.

  • L’attivazione della zonulina può modulare le giunzioni strette e aumentare la permeabilità intestinale.

  • Frammenti parzialmente digeriti possono stimolare il sistema immunitario.

  • È stata ipotizzata una possibile reattività crociata con proteine cerebrali.

  • L’associazione tra glutine, permeabilità intestinale, BBB e neurodegenerazione è oggetto di studio, ma non supportata da prove cliniche definitive nei soggetti sani.

Articoli scientifici e review

  1. Philip A. (2022) – Gluten, Inflammation, and Neurodegeneration
    – Questo lavoro di revisione discute una possibile relazione tra l’assunzione di glutine, infiammazione cronica, disbiosi intestinale e condizioni neurologiche correlate, e valuta evidenze osservazionali e meccanismi proposti.
    • DOI: 10.1177/15598276211049345 (Online Abstract) (SAGE Journals)
    • PMCID: PMC8848113, PMID: 35185424 (versione PubMed Central) (PMC)

  2. Mohan et al. (2020) – Dietary Gluten and Neurodegeneration: A Case for…
    – Suggerisce che infiammazione intestinale indotta dal glutine e disbiosi possono compromettere la biologia intestino-cervello e avere potenziali implicazioni per neuroinfiammazione e neurodegenerazione, pur non affermando causalità clinica definitiva.
    • MDPI International Journal of Molecular Sciences (2020), citato da 27 lavori (MDPI)

  3. Obrenovich M.E.M. et al. (2018) – Leaky Gut, Leaky Brain?
    – Mini-review che esplora il concetto ipotetico di “leaky gut” e “leaky brain”, il ruolo del microbiota e di condizioni infiammatorie croniche (come la celiachia) nella compromissione della barriere intestinali e del BBB.
    – PubMed Central (PMC) review (PMC)

  4. Daulatzai et al. (anno non specificato) – Non-celiac gluten sensitivity triggers gut dysbiosis, neuroinflammation, gut-brain axis dysfunction, and vulnerability for dementia
    – Uno studio focalizzato sui potenziali effetti della sensibilità al glutine (NCGS) su disbiosi intestinale, neuroinfiammazione e vulnerabilità verso disfunzioni neurologiche. Anche qui si tratta di un modello proposto, non di un’evidenza clinica conclamata. (Semantic Scholar)

Concetti biologici chiave supportati dalla letteratura

✔️ Zonulina e permeabilità intestinale – La zonulina è una proteina regolatrice dei “tight junctions” della mucosa intestinale che può essere attivata dalla gliadina (frazione del glutine) nei soggetti predisposti (soprattutto nella celiachia), con aumento della permeabilità.

✔️ Asse gut-brain – Numerosi studi (come quello di Obrenovich) citano il microbiota e l’infiammazione cronica come possibili mediatori tra intestino e funzione del BBB, anche se negli esseri umani la dimostrazione diretta resta preliminare. (PMC)

In sintesi:

Il glutine attiva la zonulina, che allenta le giunzioni strette aumentando la permeabilità intestinale. Frammenti di glutine parzialmente digeriti possono attraversare la barriera e stimolare una risposta immunitaria.

Il glutine:

  • è resistente alla digestione

  • può mimare proteine microbiche (mimetismo molecolare)

  • può indurre reazioni crociate con proteine cerebrali

L’apertura della barriera intestinale può associarsi a un aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica.

“In letteratura esistono limiti metodologici nella misura della zonulina con alcuni ELISA commerciali; quindi ‘zonulina’ va interpretata con cautela come biomarcatore di permeabilità.”

10.2 Alcol

L’assunzione cronica di alcol favorisce la proliferazione batterica e la disbiosi intestinale [41]. Altera inoltre l’integrità della barriera intestinale riducendo i livelli della molecola antimicrobica REG3, favorendo così l’accesso microbico alla mucosa intestinale [42]. Inoltre, l’alcol interferisce con il metabolismo degli acidi grassi, delle proteine e dei carboidrati, convertendo il NAD+ in NADH che è una molecola pro-infiammatoria.

In sintesi l’assunzione cronica di alcol:

  • favorisce disbiosi

  • riduce REG3 (molecola antimicrobica)

  • aumenta l’accesso microbico alla mucosa

  • altera il metabolismo cellulare (aumento NADH)

  • promuove infiammazione sistemica

10.3 Additivi degli alimenti trasformati

Gli alimenti trasformati possono contenere diverse sostanze chimiche aggiunte per migliorarne la stabilità nel tempo e l’appeal per il consumatore. Gli additivi possono essere conservanti, aromi artificiali, coloranti, emulsionanti, dolcificanti artificiali e/o antibiotici. Tutti possono alterare il microbiota intestinale umano [35,43–46]. Ad esempio, gli emulsionanti alimentari possono ridurre la diversità del microbiota intestinale, possono favorire l’infiammazione e ridurre lo spessore dello strato di muco. I dolcificanti non nutritivi (stevia, aspartame e saccarina)possono avere un effetto batteriostatico (rallenta o blocca la moltiplicazione batterica “buona”) sul microbiota intestinale. Anche l’assunzione di antibiotici, che può essere presente negli alimenti trasformati, riduce la diversità microbica, ma può anche causare resistenza agli antibiotici. Un problema importante è l’aggiunta agli alimenti trasformati di componenti provenienti da altri alimenti, come lattosio, zucchero, proteine del siero del latte, glutine, lattosio e caseina. Questi ingredienti aggiunti possono rappresentare un sovraccarico di determinati alimenti e causare intolleranze.

Note

Microbiota: rappresenta l’insieme di tutti i singoli microrganismi -dai batteri, ai funghi, ai protozoi fino ai virus- che convivono con il nostro organismo senza danneggiarlo. Microbioma: ci si riferisce al patrimonio genetico del microbiota, cioè a tutto il DNA e RNA dei microrganismi.

10.4 Disbiosi e permeabilità

Ciò che può danneggiare l’integrità della barriera intestinale è innanzitutto la disbiosi intestinale spesso associata a una riduzione della biodiversità microbica e a modificazioni funzionali del microbiota (alterazioni nella produzione di SCFA, LPS, acidi biliari). Può avere un ruolo anche l’aumento del rapporto Firmicutes/Bacteroidetes e alla diminuzione della diversità microbica complessiva [19,20]. Firmicutes e Bacteroidetes sono i “tipi” batterici più rappresentati nell’intestino. Una disbiosi persistente porta a un aumento del rapporto Th17/Treg (vedi approfondimento B) e del lipopolisaccaride LPS, innescando l’infiammazione intestinale. Di conseguenza, le giunzioni strette si allentano e la barriera si apre. Ciò che si trova nel lume (intestino) fuoriesce ed entra nel flusso sanguigno: in particolare frammenti di cibo non digerito; microbi, citochine pro-infiammatorie come l’interleuchina 6; e endotossine come LPS, un’endotossina che è un marcatore della traslocazione di batteri gram-negativi [47,48]. Di conseguenza, si sviluppano endotossiemia sistemica, infiammazione sistemica cronica e malattie infiammatorie croniche. Poiché la disbiosi intestinale dipende principalmente dalle nostre abitudini alimentari e dal nostro stile di vita, può contribuire (molto) a causare l’infiammazione intestinale, l’apertura della barriera intestinale e le malattie metaboliche e croniche del nostro tempo*. Tra queste è possibile associare alla disbiosi intestinale lo sviluppo di malattie neurodegenerative, che hanno una base infiammatoria.

È importante sottolineare che la relazione tra disbiosi, permeabilità e malattia è bidirezionale e multifattoriale: dieta, genetica, farmaci (es. antibiotici, FANS), infezioni, età e condizioni metaboliche possono sia influenzare il microbiota sia esserne influenzate. Pertanto, la direzione causa-effetto (malattia ↔ dieta ↔ microbiota ↔ infiammazione) rimane complessa e non univocamente dimostrata in molte condizioni cliniche.

Numerosi studi hanno inoltre esplorato il possibile coinvolgimento dell’asse intestino-cervello nello sviluppo di patologie neurodegenerative a base infiammatoria; tuttavia, anche in questo ambito le evidenze nell’uomo restano prevalentemente associative o derivate da modelli sperimentali.

In sintesi la disbiosi è spesso associata a:

  • aumento rapporto Firmicutes/Bacteroidetes

  • riduzione biodiversità

  • aumento Th17/Treg

  • aumento LPS

Conseguenze:

  • infiammazione intestinale

  • allentamento giunzioni strette

  • traslocazione di microbi, LPS, citochine e frammenti alimentari

  • endotossiemia sistemica

  • infiammazione cronica

Microbiota intestinale e infiammazione

by luciano

In evidenza:

“Ruolo del microbiota intestinale nell’immunità e nell’infiammazione
I microbi possiedono una varietà di funzioni che influenzano la loro capacità di crescere e colonizzare, determinando al tempo stesso effetti a valle per l’ospite che possono essere benefici o meno [61]. Gli esseri umani non sono in grado di digerire alcuni componenti delle fibre alimentari a causa della mancanza degli enzimi necessari per scomporre e sfruttare l’energia di questi carboidrati [62]. Alcune specie di microbi producono enzimi specifici che consentono la fermentazione dei nutrienti in forme assorbibili, compresa quella dei carboidrati indigeribili in acidi grassi a catena corta (SCFA) [62,63]. Questi SCFA possono avere effetti antinfiammatori e immunomodulatori [63]. Gli SCFA rappresentano solo una piccola parte del quadro più ampio poiché, oltre agli enzimi e ad altri metaboliti prodotti, anche i componenti dei batteri stessi, inclusi lipopolisaccaridi, carboidrati delle capsule cellulari e altre endotossine, possono essere rilasciati e provocare effetti secondari sull’ospite. Questi effetti includono il mantenimento dell’epitelio intestinale (e quindi l’integrità della parete intestinale), la produzione di vitamine e le interazioni con diverse molecole e cellule chiave di segnalazione del sistema immunitario, attivando e inibendo risposte specifiche [1]. Oltre al metabolismo dei nutrienti, i microrganismi intestinali influenzano aspetti della farmacocinetica poiché svolgono il metabolismo dei farmaci [64]. Forniscono una difesa naturale contro le specie patogene attraverso la competizione e il mantenimento della mucosa. È attraverso il loro contatto con il sistema immunitario che i microrganismi che occupano l’intestino possono provocare o prevenire l’infiammazione. Possono essere associati a meccanismi antinfiammatori, stimolando le cellule regolatrici del sistema immunitario a inibire l’infiammazione [65]. D’altra parte, poiché i batteri regolano la permeabilità dell’intestino, alcune specie possono favorire un “intestino permeabile”, in cui i metaboliti associati ai microbi lasciano l’intestino ed entrano nel flusso sanguigno. In risposta, il corpo produce citochine e altri mediatori, lanciando di fatto una risposta infiammatoria [66]. Allo stesso modo, le cellule all’interno del tessuto epiteliale dell’intestino forniscono metaboliti batterici alle cellule immunitarie, promuovendo l’infiammazione sia su scala locale che sistemica. La persistenza di questa condizione può portare a un’infiammazione subacuta o cronica, che può successivamente portare allo sviluppo di malattie come malattie infiammatorie intestinali, diabete o malattie cardiovascolari [65].”