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Glutine, permeabilità intestinale, infiammazione, permeabilità barriera ematoencefalica: dall’intestino al cervello.

by luciano

In evidenza alcune risultanze della ricerca Leaky Gut, Leaky Brain? Mark E. M. Obrenovich 2018 MDPI:

Omissis……

“Il modo in cui le proteine e i peptidi della gliadina resistenti alla digestione (A-gliadina P31–43) possono indurre una risposta allo stress o innescare risposte immunitarie innate può essere uno dei meccanismi nella perdita di tolleranza al glutine [32]. È stato dimostrato che la risposta immunitaria innata aumenta la zonulina, che è un modulatore delle giunzioni strette intercellulari e del traffico di macromolecole importanti nella tolleranza e nelle risposte immunitarie. La disregolazione della via della zonulina può aumentare la permeabilità delle giunzioni strette (epitelio intestinale) e [33]. L’invecchiamento può anche influenzare le barriere di permeabilità poiché è stato riscontrato che le risposte immunitarie innate aumentano nelle scimmie anziane in linea con carichi di traslocazione microbica più elevati, ma i profili del microbioma dell’RNA 16S non hanno mostrato grandi differenze in base all’età. I meccanismi dietetici ricavati da studi sulle scimmie dimostrano disfunzione della barriera gastrointestinale e permeabilità intestinale correlata all’età e risposte alterate a una dieta occidentale, senza malattia celiaca.”

Omissis…..

“La permeabilità intestinale può essere una delle cause (da sottolineare) delle malattie concomitanti che coinvolgono interruzioni nella barriera ematoencefalica [4,6,10,13,15,16,29] e numerosi studi indicano che l’ipossia e/o l’infiammazione aumentano la permeabilità paracellulare della BEE (barriera ematoencefalica)[12].”

Omissis…..

“Insieme alle proteine di trasporto selettive, le barriere consentono ai nutrienti, all’ossigeno, agli aminoacidi, ad alcuni farmaci e al glucosio di entrare nel liquido cerebrospinale e impediscono alle molecole idrofobiche di passare nelle interfacce delle barriere sangue-fluido cerebrospinale, vale a dire nel liquido cerebrospinale e nel plesso coroideo.”

Omissis…..

“L’infiammazione interrompe la BBB: The blood-brain barrier (BBB) is a selective semi-permeable membrane between the blood and the interstitium of the brain, allowing cerebral blood vessels to regulate molecule and ion movement between the blood and the brain.). Molte malattie e fattori di stress fisiologici che colpiscono il sistema nervoso centrale alterano anche l’integrità funzionale della BEE = BBB (barriera ematoencefalica)[15,16]. Influiscono sulla capacità della barriera di limitare selettivamente il passaggio di sostanze dal sangue al cervello. In aggiunta a ciò, l’ipossia e/o l’infiammazione e il processo infiammatorio alterano le proprietà di permeabilità e contribuiscono alla patofisiologia delle malattie del sistema nervoso centrale, portando ad un rilascio alterato di agenti terapeutici al cervello [10].”

Riassumendo (dall’intestino al cervello):
peptidi della gliadina possono innescare la risposta del sistema immunitario innato
la risposta immunitaria innata aumenta la zonulina
la disregolazione della via della zonulina può aumentare la permeabilità delle giunzioni strette (epitelio intestinale) e rendere gli individui suscettibili a possibili disturbi autoimmuni, cancro e infiammazione
la permeabilità intestinale può essere una delle cause (da sottolineare) delle malattie concomitanti che coinvolgono interruzioni nella barriera ematoencefalica

Note
Le barriere più importanti sono la barriera ematoencefalica (BEE), la barriera emato-gastrointestinale (GBB), le barriere emato-oculari e emato-retiniche, le barriere emato-placentarie e emato-testicoli, la barriera emato-timica e la barriera emato-polmonare o delle vie aeree. Ognuna di queste barriere protegge organi e sistemi vulnerabili e sensibili.

La barriera emato-encefalica (BEE) è una unità anatomico-funzionale realizzata dalle particolari caratteristiche delle cellule endoteliali che compongono i vasi del sistema nervoso centrale e ha principalmente una funzione di protezione del tessuto cerebrale dagli elementi nocivi presenti nel sangue, pur tuttavia permettendo il passaggio di sostanze necessarie alle funzioni metaboliche ed al sistema enterocettivo

Nell’intestino, la barriera tra il corpo e l’ambiente luminale è formata dalla mucosa gastrointestinale, che tampona nutrienti, microrganismi e tossine. Le barriere sono semipermeabili, consentendo così un trasporto efficiente dei nutrienti attraverso l’epitelio, escludendo l’ingresso di piccole molecole e organismi potenzialmente dannosi. Le proprietà esclusive della mucosa gastrica e intestinale sono indicate come barriera sanguigna gastrointestinale [20].

La mucosa intestinale è lo strato più interno della parete intestinale. È formata dai villi intestinali che aumentano la superficie di assorbimento dei nutrienti. Come tale, si affaccia direttamente sul lume dell’intestino, a stretto contatto con i prodotti della digestione. Al di sotto della mucosa, procedendo verso l’esterno, si incontrano le rimanenti tuniche: la sottomucosa, la muscolare e la sierosa.

Approfondimento

Titolo originale dell’articolo: A gut-vascular barrier controls the systemic dissemination of bacteria. Science; 1 novembre 2015
“Può sembrare incredibile che ancora oggi si scoprano nell’uomo nuove strutture anatomiche e invece è proprio così. Recentissima, per esempio, è la scoperta, pubblicata sulla rivista Science, di una barriera vascolare-intestinale in grado di impedire ai batteri dell’intestino di passare nel circolo sanguigno. L’ha individuata un’équipe guidata da Maria Rescigno, direttrice del Programma di immunoterapia all’Istituto europeo di oncologia di Milano, che svolge la sua attività di ricerca con il contributo fondamentale di AIRC.
“Sapevamo che, almeno in individui sani, i batteri intestinali rimangono confinati in quest’organo, però volevamo anche capire che cosa ne impedisca la disseminazione” spiega Rescigno. Con esperimenti condotti nei topi, i ricercatori hanno scoperto una nuova struttura vascolare al di sotto dell’epitelio, il tessuto di rivestimento dell’intestino. “È una barriera fatta principalmente di cellule endoteliali- le cellule che rivestono l’interno dei vasi sanguigni – molto vicine le une alle altre, in modo da consentire il passaggio dall’intestino alla circolazione sanguigna delle sostanze nutritive, ma non dei batteri”. I dati raccolti permettono di dire che una barriera analoga è presente anche nell’uomo.
Se la barriera è alterata – e i ricercatori hanno già individuato marcatori in grado di segnalarlo – alcuni batteri possono spostarsi dall’intestino al fegato, creando un’infiammazione che a lungo andare può provocare danni epatici. “Pensiamo sia quello che accade in pazienti con diabete di tipo 2 o in pazienti celiaci che, pur seguendo una dieta senza glutine, mostrano segni di danno epatico” sottolinea la studiosa.
Ora l’idea è capire se ci sono tipi di microbiota (l’insieme della popolazione di batteri in un determinato organo) più o meno protettivi nei confronti della barriera e scoprire i dettagli molecolari degli eventi coinvolti. Altre applicazioni della scoperta potrebbero riguardare l’ambito oncologico. “Stiamo lavorando per capire meglio il coinvolgimento della barriera intestinale nella formazione di metastasi al fegato di tumori intestinali, a partire dall’ipotesi che il trasferimento di batteri possa favorire anche quello delle cellule tumorali”.

Glutine e infiammazione intestinale

by luciano

Il glutine induce infiammazione intestinale non solo in soggetti celiaci ma anche in quelli sani.

L’infiammazione intestinale è una condizione dell’apparato gastro-intestinale che colpisce un numero molto ampio e in costante aumento di persone (1). Tale condizione rappresenta per l’individuo non solo uno stato di disagio che incide sulla qualità della vita ma può – se sottovalutata o trascurata – favorire l’insorgere o l’aggravarsi di malattie gravi.
Un ruolo importante ma ancora da esplorare a fondo è svolto dal glutine in quanto pro-infiammatorio.

Lo studio “Il ruolo del glutine nei disturbi gastrointestinali: una revisione. Sabrina Cenni. Disturbi gastrointestinali: una rassegna. Nutrients 2023” fornisce un’utile panoramica della sua efficacia nella prevenzione e nella gestione di questi disturbi.”

“Abstract: Gluten is only partially digested by intestinal enzymes and can generate peptides that can alter intestinal permeability, facilitating bacterial translocation, thus affecting the immune system. Few studies addressed the role of diet with gluten in the development of intestinal inflammation and in other gastrointestinal disorders. The aim of this narrative review was to analyse the role of gluten in several gastrointestinal diseases so as to give a useful overview of its effectiveness in the prevention and management of these disorders.”

“Introduction. Gluten is a protein mass made of a complex network of gliadins and glutenins, which are proteins rich in glutamines and prolines found in most grains, such as barley, wheat, and rye [1 ,2]. Due to its high-water binding capacity and its consequent malleability and elasticity, gluten induces the formation of viscoelastic membranes, thus determining the proper consistency of dough, which allows it to be processed in bread and other foods [ 3– 5]. The high content of glutamines and prolines in gliadins make them difficult to cleave, making them able to escape degradation from gastric, pancreatic, and intestinal proteolytic enzymes [3, 4]. Therefore, gluten is what remains after the removal of starch, water-soluble proteins, and albumins [1]. In Western countries, the gluten dietary intake is approximately 5 to 20 g per day [3 , 4]. In the last decades, the literature reports an increased number of reactions following a widespread exposure to gluten [ 6]. Gluten-related diseases affect up to 10% of the general population and can be classified as three different disorders: IgE-mediated wheat allergy, Celiac disease (CD), and non-celiac gluten sensitivity (NCGS) [2, 6]. However, there is increasing evidence that gluten can trigger an innate and adaptative immune response responsible for intestinal inflammation [7]. Notably, along with other dietary elements, gluten may contribute to the development of inflammatory intestinal disorders, such as inflammatory bowel disease (IBD), as well as functional gastrointestinal disorders (FGIDs) and concur in symptom exacerbation, although its exact role is still under investigation.”

Gluten and intestinal inflammation. “Inflammation is the natural response of the innate immune system to external stimuli, such as microbial pathogens and injuries [8 ]. When the trigger persists and the immune cells are constantly activated, the inflammatory response may become chronic and self-sustainable [8]. The aetiology of inflammation is clear and easily detectable in some health conditions, while in others it can be difficult to identify [ 8]. The pathogenesis of inflammation is multifactorial. Nevertheless, genetic vulnerability, psychological stress, environmental factors, and some dietary patterns have been described as potentially implicated in the development of inflammatory phenotypes [ 8]. There are at least 50 different types of gliadin epitopes that can have an immunomodulatory and cytotoxic role or that can impact the gut permeating activities [ 8 ]; in fact, some of these can stimulate a pro-inflammatory innate immune response and others can activate specific T cells [8].
Gliadins immune cells’ activation is not only observed in celiac patients, as described by Lammers et al. [9, 10]. Indeed, their study concluded that gliadin induced an inflammatory response and, in particular, an important production of pro-inflammatory cytokines (IL-6, IL- 13, and interferon-gamma) both in Celiac patients and in healthy controls, even if proinflammatory cytokine levels were higher in Celiac patients [9, 10]. Similarly, Harris et al. showed that incubated peripheral blood mononuclear cells (PMBC) obtained from healthy HLA-DQ2 positive individuals produced proinflammatory cytokines, such as IL-23, IL-1beta, and TNF-α, when exposed to gliadin peptides [ 8, 11]. These cytokines’ production was significantly higher in Celiac patients compared to healthy controls [8,11]. Accordingly, Cinova et al., in their case-control study, demonstrated that gliadin could stimulate a substantial TNF-α and IL-8 production by monocytes, principally in celiac patients, but also, to a lesser extent, in healthy control individuals [12]. Gliadin also has an important role in modifying intestinal permeability through the reorganization of actin filaments and the modified expression of junctional complex proteins [ 8,13 ]. As demonstrated by Drago et al. and Lammers et al., gliadin’s binding to the chemokine receptor CXCR3 determines a release of zonulin, an active protein, which compromises the integrity of the intestinal barrier through the rearrangements of actin filaments, ultimately leading to an altered intestinal permeability both in Celiac and non-Celiac patients [ 9, 10, 14 ]. In conclusion, Ziegler et al. and Junker et al. reported that amylase trypsin inhibitors, found in gluten-containing cereals, have the capacity to activate toll-like receptors, thus stimulating the release of inflammatory cytokines and inducing a T-cell immune response in both celiac and non-celiac patients [15,16]”.

Einkorn wheat is the exception in relation to gluten-induced intestinal inflammation

A – Einkorn bread evidenced an anti-inflammatory effect. Integrated Evaluation of the Potential Health Benefits of Einkorn-Based Breads A. Gobetti et al. 2017.

B – Protective effects of ID331 Triticum monococcum. Protective effects of ID331 Triticum monococcum gliadin on in vitro models of the intestinal epithelium. Giuseppe Iacomino et al. (PMID: 27374565 DOI: 10.1016/j.foodchem.2016.06.014 )

Note

1 – Worldwide Prevalence and Burden of Functional Gastrointestinal Disorders, Results of Rome Foundation Global Study

BACKGROUND & AIMS: Although functional gastrointestinal disorders (FGIDs), now called disorders of gut-brain interaction, have major economic effects on health care systems and adversely affect quality of life, little is known about their global prevalence and distribution. We investigated the prevalence of and factors associated with 22 FGIDs, in 33 countries on 6 continents. METHODS: Data were collected via the Internet in 24 countries, personal interviews in 7 countries, and both in 2 countries, using the Rome IV diagnostic questionnaire, Rome III irritable bowel syndrome questions, and 80 items to identify variables associated with FGIDs. Data collection methods differed for Internet and household groups, so data analyses were conducted and reported separately. RESULTS: Among the 73,076 adult respondents (49.5% women), diagnostic criteria were met for at least 1 FGID by 40.3% persons who completed the Internet surveys (95% confidence interval [CI], 39.9–40.7) and 20.7% of persons who completed the household surveys (95% CI, 20.2–21.3). FGIDs were more prevalent among women than men, based on responses to the Internet survey (odds ratio, 1.7; 95% CI, 1.6–1.7) and household survey (odds ratio, 1.3; 95% CI, 1.3–1.4). FGIDs were associated with lower quality of life and more frequent doctor visits. Proportions of subjects with irritable bowel syndrome were lower when the Rome IV criteria were used, compared with the Rome III criteria, in the Internet survey (4.1% vs 10.1%) and household survey (1.5% vs 3.5%). CONCLUSIONS: In a large-scale multinational study, we found that more than 40% of persons worldwide have FGIDs, which affect quality of life and health care use. Although the absolute prevalence was higher among Internet respondents, similar trends and relative distributions were found in people who completed Internet vs personal interviews. Worldwide Prevalence and Burden of Functional Gastrointestinal Disorders, Results of Rome Foundation Global Study. Ami D. Sperber et al. Gastroenterology 2021;160:99–114

Cibo non digerito e il microbiota intestinale

by luciano

Il cibo non digerito e il microbiota intestinale possono collaborare nella patogenesi delle malattie neuroinfiammatorie: una questione di barriere e una proposta sull’origine della specificità d’organo
Premessa
La digeribilità dei prodotti realizzati con farina di grano è andata mano mano diminuendo in relazione alla sempre più diffusa necessità di grani che diano un impasto adatto ai processi industriali. La digeribilità del cibo e, dunque in particolare dei grani è rilevante in quanto in molte persone concorre in modo spesso significativo ad aumentare l’infiammazione intestinale. Lo studio proposto affronta questa importante tematica.

Undigested Food and Gut Microbiota May Cooperate in the Pathogenesis of Neuroinflammatory Diseases: A Matter of Barriers and a Proposal on the Origin of Organ Specificity . Paolo Riccio, Rocco Rossano Nutrients. 2019 Nov 9;11(11):2714. doi: 10.3390/nu11112714.
Abstract: As food is an active subject and may have anti-inflammatory or pro-inflammatory effects, dietary habits may modulate the low-grade neuroinflammation associated with chronic neurodegenerative diseases. Food is living matter different from us, but made of our own nature. Therefore, it is at the same time foreign to us (non-self), if not yet digested, and like us (self), after its complete digestion. To avoid the efflux of undigested food from the lumen, the intestinal barrier must remain intact. What and how much we eat shape the composition of gut microbiota. Gut dysbiosis, as a consequence of Western diets, leads to intestinal inflammation and a leaky intestinal barrier. The efflux of undigested food, microbes, endotoxins, as well as immune-competent cells and molecules, causes chronic systemic inflammation. Opening of the blood-brain barrier may trigger microglia and astrocytes and set up neuroinflammation. We suggest that what determines the organ specificity of the autoimmune-inflammatory process may depend on food antigens resembling proteins of the organ being attacked. This applies to the brain and neuroinflammatory diseases, as to other organs and other diseases, including cancer. Understanding the cooperation between microbiota and undigested food in inflammatory diseases may clarify organ specificity, allow the setting up of adequate experimental models of disease and develop targeted dietary interventios.
Keywords: Alzheimer’s disease; Parkinson’s disease; amyotrophic lateral sclerosis; autism spectrum disorders; blood-brain barrier; diet; gut microbiota; inflammation; intestinal barrier; multiple sclerosis (traduzione abstract in fondo articolo)

In evidenza questo passaggio:
omissis. 7. What Food Is and Why It must be Digested Food is what we eat: everything that has to do with the matter of life, not inorganic matter.  We do do not eat sand, mud, paper or plastic, but everything we recognize to be safe and in its essence   similar to us, i.e., that which is made like us and that we know how to “treat”, metabolize and  and transform in order to obtain energy or to replace our altered constituents over time. Therefore, our food is made up food is made up exclusively of living matter (which has often been inactivated).   However, when we consume it, food is completely different from us (non-self) and we cannot use use any of it as it is.  Altogether, dietary macromolecules are so different from us that we must provide for for their elimination as soon as they occur outside the gastrointestinal system. Although the biological cells and the macromolecular structures present in our menus  (proteins, membranes, polysaccharides) are different from ours, their basic constituents [the bioelements (C,N,O,H), and simple molecules such as fatty acids, monosaccharides, aminoacids] are the same as  those we use (Figure 5). Ultimately, living matter is at the same time both foreign to us (non-self) and those we use (Figure 5) and congenial to us (self). As they are different in origin from ours, tissues, cells and proteins from food cannot be used as they are. They must be degraded to simple molecules by the digestive system in the gastro-intestinal tract (the reaction vessel) and then absorbed. This is why food must be digested before being absorbed: it is non-self before digestion and becomes self when digestion is complete. Only the completely digested molecules are congenial to us, are recognized as self and can enter our metabolism after their absorption.  In conclusion the task of In digestion  is to make  food like us, while absorption is required to make absorption simple molecules  available to our metabolism. In just over a day (35–40h) our food becomes part of us (Figuren 6).

Figure 1. Chronic neurodegenerative diseases have a chronic inflammatory basis in common.

Figure 2 Dietary habits affect both our metabolism and the composition of our gut microbiota.

Figure 3 Pro-inflammatory dietary factors.

Figure 4 Anti-inflammatory dietary factors. The intrinsic factors are those playing a role in our metabolism. They include: omega-3 poly-unsaturated long-chain fatty acids (n-3 PUFAs), present in fish oil; vitamins A and D, B12, PP, E and C; oligoelements such as magnesium, zinc and selenium; thiolic acids such as alfa-lipoic acid (ALA), N-acetyl cysteine and glutathione. The extrinsic factors are the polyphenols, the phytochemicals present in vegetables: they have anti-inflammatory properties and upregulate the catabolism, but are recognized by our metabolism as “foreign” molecules. However, as shown below, they represent a food source for the gut microbiota. Prebiotics and probiotics are cited here for their anti-inflammatory action, but their effects are exerted mainly through the gut microbiota.

Figure 5 The basic constituents of living matter. The world we know is made up of 92 chemical elements, 81 of which are stable. Living matter uses only about 26–30 of these elements, but 99% of it consists of only four “bioelements”: carbon (C); nitrogen (N); oxygen (O); and hydrogen (H). The bioelements are able to form 4-3-2-1 bonds, respectively, and have a high tendency to get together and form complex molecules such as proteins and nucleic acids, which are different for every species. This means that at the basic level all living organisms are equal to each other, while in their complex forms they are different.

Figure 6 Schematic representation of the metabolic processes, from digestion of the simplest molecules, common to all living organisms and to their fruition.

Figure 7 Effects of dietary factors and stressors on the integrity of the intestinal barrier.

Figure 8 From Westernized dietary habits to neuroinflammation and neurodegenerative diseases: a schematic representation.

Abstract: traduzione

Poiché il cibo è un soggetto attivo e può avere effetti antinfiammatori o pro-infiammatori, le abitudini alimentari possono modulare la neuroinfiammazione di basso grado associata a malattie neurodegenerative croniche. Il cibo è materia vivente diversa da noi, ma fatta della nostra stessa natura. Pertanto, è al tempo stesso estraneo a noi (non self=estraneo) se non ancora digerito e come noi (self=se stesso) dopo la sua completa digestione. Per evitare l’efflusso di cibo non digerito dal lume (stomaco/intestino), la barriera intestinale deve rimanere intatta. Cosa e quanto mangiamo modella la composizione del microbiota intestinale. La disbiosi intestinale, come conseguenza delle diete occidentali, porta a un’infiammazione intestinale e una barriera intestinale cheperde la sua integrità. L’efflusso di cibo non digerito, microbi, endotossine, nonché cellule e molecole immunocompetenti provoca un’infiammazione sistemica cronica. L’apertura della barriera ematoencefalica può innescare microglia e astrociti e impostare neuroinfiammazione. Suggeriamo che ciò che determina la specificità d’organo del processo autoimmune-infiammatorio può dipendere da antigeni alimentari simili alle proteine dell’organo che viene attaccato. Questo vale per il cervello e le malattie neuroinfiammatorie, come per altri organi e altre malattie, compreso il cancro. Comprendere la cooperazione tra microbiota e cibo non digerito nelle malattie infiammatorie può chiarire la specificità dell’organo, consentire la creazione di adeguati modelli sperimentali di malattia e sviluppare interventi dietetici mirati.

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